在2013年中國心腦醫(yī)學(xué)大會上，首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院副院長王擁軍教授做了題為“他汀藥物在腦卒中一級及二級預(yù)防中的使用策略”的報告，回顧了他汀在腦卒中防止中的三個里程碑，歸納了他汀應(yīng)用的兩個趨勢--二級預(yù)防LDL達(dá)標(biāo)和急性期治療的神經(jīng)保護(hù)作用，指明了未來我國腦卒中防止中他汀使用的方向。
 

    （首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院副院長 王擁軍教授）

    人類最新十大死因中冠心病排在第一位，卒中排在第二位，冠心病負(fù)擔(dān)高于卒中。但在中國，1990-2010二十年間中國總體疾病負(fù)擔(dān)前三位排序依次是卒中、冠心病和慢性阻塞性肺疾病；卒中所致的傷殘調(diào)整生命年（DALYS）是冠心病的2倍。我國腦卒中防止形勢嚴(yán)峻，他汀類藥物是重要的防止藥物。

    不同他汀類藥物的獲益有差別

    2013年一項最新的Meta分析再次證實他汀在腦血管病中的獲益。納入61項研究（n=187038），比較了不同的他汀對主要腦血管事件效應(yīng)的差異，評價藥物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀；主要終點是復(fù)合主要腦血管事件（包括致命性和非致命性卒中及TIA），次要終點分別評價致命性和非致命性卒中（不包括TIA）。結(jié)果表明，在總體人群（包括一、二級預(yù)防人群）中他汀顯著降低主要腦血管事件達(dá)18%;在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀顯著降低主要腦血管事件，瑞舒伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀未能顯著降低主要腦血管事件。[QJM 2013 Feb 21.]

    他汀在腦血管病使用中的三個里程碑

    腦血管病中他汀的使用可以劃分為三個里程碑：第一個是降脂時期（2006年之前），僅在血脂升高時使用他汀；第二個是二級預(yù)防時期（2006年至2013年1月），此階段前期他汀作為二級預(yù)防藥物主要追求它的使用率，后期則以降脂達(dá)標(biāo)為目標(biāo)；第三個是急性期治療時期（自2013年1月起），認(rèn)為他汀對急性腦卒中有治療作用，提倡早期使用。

    他汀應(yīng)用的兩個趨勢

    他汀在腦卒中防止應(yīng)用中有兩個趨勢，一是二級預(yù)防LDL達(dá)標(biāo)，二是急性期治療的神經(jīng)保護(hù)作用。

    二級預(yù)防LDL達(dá)標(biāo)

    上述轉(zhuǎn)變主要是基于SPARCL研究結(jié)果。SPARCL研究顯示，LDL-C降低50%以上或者降至1.8mmol/l （70mg/dl）以下可顯著減少缺血性卒中復(fù)發(fā)，其風(fēng)險降低33%,只有降脂達(dá)標(biāo)二級預(yù)防才有效。

    他汀在腦卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用實現(xiàn)了從數(shù)量到質(zhì)量的轉(zhuǎn)變：從追求使用率（數(shù)量）轉(zhuǎn)到追求使用達(dá)標(biāo)（質(zhì)量），認(rèn)為有效的二級預(yù)防是使LDL降低幅度達(dá)到50%以上或者LDL降至1.8mmol/l（70mg/dl）以下。

    2011年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南推薦：有動脈粥樣硬化的缺血性卒中或TIA患者LDL-C降幅應(yīng)≥50%或LDL<1.8mmol/l（70mg/dl）。2011ESC/EAS血脂異常防止指南推薦：缺血性卒中患者LDL-C降幅均應(yīng)≥50%或<LDL1.8mmol/l（70mg/dl）。

    SPARCL研究顯示，阿托伐他汀80mg/d治療仍有接近50%的患者LDL不能降至50%以下。所以降脂治療應(yīng)該聯(lián)合用藥，以提高達(dá)標(biāo)率。2011年SAMMPRIS研究結(jié)果發(fā)布，積極藥物療法治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄優(yōu)于藥物加血管成形術(shù)和顱內(nèi)支架置入術(shù)（利用Gateway-Wingspan支架系統(tǒng)）。SAMMPRIS研究是一項比較顱內(nèi)動脈支架置入術(shù)與積極藥物療法治療顱內(nèi)動脈狹窄對降低卒中復(fù)發(fā)及死亡率影響的大型隨機(jī)研究，分為兩組，一組使用積極藥物，一組在藥物治療基礎(chǔ)上加用支架。藥物治療包括療程為90天的阿司匹林（325 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d），同時還通過調(diào)整生活方式來管理高血壓和高膽固醇血癥等主要危險因素以及糖尿病、吸煙、超重和運動不足等次要危險因素。主要危險因素目標(biāo)為：LDL-C<70mg/dl,SBP<140mmHg;次要危險因素目標(biāo)為：非HDL-C<100mg/dl,HbA1c<7.0%,停止吸煙，體重BMI 25-27者降至27以下，>27者體重減輕10%;運動≥30min,每周3次。生活方式干預(yù)方案包括電話自信和書面反饋。結(jié)果顯示，藥物治療主要終點和次要終點發(fā)生率分別為11.50%和16.30%,加用支架則分別為20.55%和23.20%;兩組發(fā)生大出血的幾率分別為2.20%和9.80%.

    SAMMPRIS藥物治療有效的關(guān)鍵因素為：抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷3個月）、降低低密度脂蛋白（LDL-C<70mg/fl）和降血壓（SBP<140mmHg）。低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)的獲益在該實驗中再次證實。

    目前正在進(jìn)行TST（Treat stroke to target）隊列研究（n=3760），將缺血性卒中和TIA患者分成兩組，一組使用他汀將LDL降至100mg/dl以下，一組使用他汀將LDL降至70mg/dl以下，如果單用他汀最大劑量不能降至目標(biāo)值則加用其他降脂藥，推薦依折麥布。觀察3年，評價不同降脂目標(biāo)的卒中和TIA復(fù)發(fā)情況。

    急性期治療的神經(jīng)保護(hù)作用

    2013年1月，《AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》明確推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療。指出，他汀除降低LDL-C作用外，還表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，推薦意見指出缺血性卒中發(fā)病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）。雖然推薦級別不高，但意義重大，第一次劃時代地在指南中提出神經(jīng)保護(hù)治療。指南同時指出，當(dāng)前還沒有公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)藥物被證實能改善缺血性卒中的預(yù)后，因此不建議使用其他神經(jīng)保護(hù)劑（Ⅲ類推薦，A級證據(jù)），所以他汀是當(dāng)前獨一無二的神經(jīng)保護(hù)治療推薦藥物。

    該推薦證據(jù)來源于2013年發(fā)表于Stoke雜志中的一項薈萃分析表明，卒中發(fā)病時使用他汀治療可改善預(yù)后，降低死亡、致殘和復(fù)發(fā)。這是迄今為止最大規(guī)模的薈萃分析，但在溶栓患者中沒有看到這個結(jié)果，仍需要他汀治療缺血性卒中的前瞻的隨機(jī)試驗，以提高證據(jù)級別。

    他汀使用的未來之路

    中國國家卒中登記（China National Stroke Registry,CNSR）項目數(shù)據(jù)顯示，在過去十年，他汀使用率大大提高。CNSR2011-2012年他汀使用率為85.7%,較2007-2008年大幅提高，亦高于美國GWTG（Get with the guidline,跟著指南走）項目的43%.

    王擁軍教授指出，中國卒中他汀的未來之路應(yīng)是：（1）提高基層醫(yī)院他汀使用率，（2）提高大型醫(yī)院他汀藥后血脂達(dá)標(biāo)率，（3）急性期盡早使用他汀，開展相關(guān)的臨床試驗。我們應(yīng)朝著上述3個目標(biāo)努力。