很久以前研究人員就已經(jīng)知道，人類細(xì)胞中一種特異的蛋白質(zhì)高水平與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)，但卻對(duì)這一具體機(jī)制卻不是很清楚。

    現(xiàn)在，來自加州大學(xué)戴維斯分校生命科學(xué)學(xué)院的研究人員取得了一項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)，他們闡明了真核起始因子 4E（eukaryotic initiation factor 4E, eIF4E ）蛋白對(duì)促癌信使 RNA 分子起作用的機(jī)制。當(dāng)翻譯之時(shí)，這類 mRNA 可以觸發(fā)失控性的細(xì)胞復(fù)制，導(dǎo)致惡性腫瘤。

    這項(xiàng)刊登在《PNAS》上的研究解答了一個(gè)長(zhǎng)達(dá)十年的科學(xué)謎題，有望加速開發(fā)出只對(duì)生長(zhǎng)加速細(xì)胞起作用，而并非影響所有細(xì)胞的高度特異性新型癌癥治療。

    研究人員表示，eIF4E 蛋白是這一細(xì)胞信號(hào)通路中最重要的一個(gè)起始因子，細(xì)胞中大量的能量都參與調(diào)控了它的水平和利用率。突然發(fā)現(xiàn)這一功能將導(dǎo)致該領(lǐng)域的觀念發(fā)生重大的轉(zhuǎn)變；人們現(xiàn)在可以嘗試去研究這一新活性，以及它與促生長(zhǎng)和癌癥之間的關(guān)系。

    在 30% 的所有主要癌癥中都發(fā)現(xiàn)有 eIF4E 水平升高，該蛋白已經(jīng)成為了藥物研究的一個(gè)靶點(diǎn)。 eIF4E 能夠結(jié)合所有 mRNA 的5‘端帽子結(jié)構(gòu)，當(dāng)前正在對(duì)作用于 eIF4E 這一長(zhǎng)期已知功能的藥物開展臨床試驗(yàn)。然而，該蛋白的帽結(jié)合活性并不能完全解釋它與癌癥之間的關(guān)系。

    科學(xué)家在研究 mRNA 鏈起點(diǎn)的某一區(qū)域時(shí)解開了這一謎題。許多促癌 mRNA 的該區(qū)域遠(yuǎn)比典型 mRNA 要復(fù)雜得多。對(duì)于這些促癌變異體，在核糖體結(jié)合并開始將遺傳密碼翻譯為氨基酸，構(gòu)建我們的細(xì)胞蛋白之前，必須先解開 mRNA 起點(diǎn)的這一高度打結(jié)的區(qū)域（knotted region）。

    通常，這一打結(jié)的區(qū)域可以阻止大多數(shù)的核糖體啟動(dòng)這一過程，因此促癌 mRNAs 無法得到有效的翻譯。但當(dāng)存在高水平的 eIF4E 時(shí)，4E 結(jié)合一種復(fù)合物激活另一個(gè)蛋白 4A,4A 能夠隨后解開這個(gè)結(jié)，將遺傳密碼翻譯為蛋白質(zhì)，觸發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。

    在研究人員純化 eIF4E 大蛋白復(fù)合物的各個(gè)元件，并觀察了缺失單個(gè)元件的復(fù)合物活性之后，他們?nèi)〉昧诉@一突破。這是科學(xué)家第一次看到在這一過程中 4E 刺激了 4A.

    研究人員表示，缺失 4E,該復(fù)合物沒有活性。人們以前沒有在缺失4E的情況下研究它，是因?yàn)榉蛛x出單個(gè)的蛋白質(zhì)元件非常的困難。為了完成這一解結(jié)任務(wù)，維持4E和包含4A的復(fù)合體之間的相互作用至關(guān)重要。如果失去這一聯(lián)系，該復(fù)合物就會(huì)停止運(yùn)轉(zhuǎn)。但如果有許多的4E在細(xì)胞中四處漂浮，復(fù)合物失去了一個(gè)4E,還能夠輕易地找到另一個(gè)。

    現(xiàn)在在 4E 長(zhǎng)期已知的帽結(jié)合活性之外，研究人員又補(bǔ)充了它的 4A 刺激及解結(jié)活性。

    研究人員指出，鑒于該蛋白在細(xì)胞生理學(xué)中的重要性，這一研究發(fā)現(xiàn)一旦得到證實(shí)將有可能會(huì)修改教科書，事實(shí)上近幾十年來關(guān)于它的功能都沒有新的研究發(fā)現(xiàn)。接下來，研究人員計(jì)劃研究 4E、4A 和復(fù)合物其余部分協(xié)同作用翻譯 mRNA 的機(jī)制。