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重磅！世界首例豬腎臟移植人體手術(shù)成功！目前無排斥反應(yīng)

2021-10-23 00:00 閱讀：13419 來源：中洪博元醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)幫 作者：愛愛醫(yī)小編 責(zé)任編輯：愛愛醫(yī)小編
[導(dǎo)讀] 器官移植的里程碑！
二十多年以來，科學(xué)家們一直在積極探索將豬的心臟、腎臟、肺臟等器官移植到病人體內(nèi)的可能性，以緩解器官供體嚴(yán)重不足；一些大公司也紛紛加入異源器官移植研究領(lǐng)域，期望能在商業(yè)化應(yīng)用方面占得先機(jī)。
 
但是一些關(guān)鍵技術(shù)問題未能得到解決，導(dǎo)致異源器官移植研究陷入困境，其中面臨的最大挑戰(zhàn)就是如何解決異源器官移植后人體免疫系統(tǒng)幾乎必然會(huì)發(fā)生的超急性排異問題。
 
早在100多年前，就有人嘗試將豬的器官直接移植到病人體內(nèi)，但均以失敗告終。原來人體與其它動(dòng)物一樣，在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中，形成了一套識(shí)別和清除外來組織器官的保護(hù)機(jī)制，即免疫排斥。
 
一旦有外來組織器官進(jìn)入，動(dòng)物體就會(huì)啟動(dòng)免疫排斥反應(yīng)，識(shí)別出外來的細(xì)胞、組織或器官，并啟動(dòng)清除程序，嚴(yán)重時(shí)，幾分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)就會(huì)讓外來組織器官失活壞死，即超急性排斥反應(yīng)，是異源器官移植面臨的最主要障礙之一。

圖源：百度百科（ 超急性排斥反應(yīng)）
 
不過，伴隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，這一問題已經(jīng)展現(xiàn)出了重大的突破。
 
基因編輯攻克超急性排異反應(yīng)
近日，美國(guó)研究人員成功嘗試了首例將豬腎植入人體的器官移植手術(shù)。一名腦死亡的腎病患者在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心（NYU Langone Health）被植入豬腎后，其人體免疫系統(tǒng)三天內(nèi)未出現(xiàn)所謂的超急性排異反應(yīng)，該例手術(shù)也為將來潛在的人體動(dòng)物器官移植帶來希望，有望解決目前的供體短缺問題。
 
圖源：第一財(cái)經(jīng)
 
據(jù)路透社19日?qǐng)?bào)道，紐約大學(xué)蘭貢醫(yī)療中心（NYU Langone Health）上月實(shí)施了手術(shù)?；颊咭呀?jīng)腦死亡，出現(xiàn)腎功能不全跡象。征得患者家屬同意后，醫(yī)生把一個(gè)豬腎連接到患者的一對(duì)大血管上，豬腎留在患者體外，用于觀察手術(shù)效果。
 
主刀醫(yī)生羅伯特·蒙哥馬利（Robert Montgomery）說，由于移植豬腎經(jīng)過基因改造，手術(shù)沒有立即引起排異反應(yīng)。與患者血管相連后，豬腎正常發(fā)揮過濾廢物、產(chǎn)生尿液的作用，排尿水平與移植人類腎臟相當(dāng)。患者手術(shù)前肌酐水平異常，在移植后恢復(fù)正常。肌酐水平是衡量腎功能是否健全的指標(biāo)之一。
 
他說，豬細(xì)胞中一種名為alpha-gal的糖分子會(huì)引起人體排異反應(yīng)，而這次手術(shù)的“腎源”是一頭經(jīng)基因改造、去除這種糖分子的豬，因此患者沒有出現(xiàn)排異反應(yīng)。移植手術(shù)后3天，患者生命支持設(shè)備按預(yù)定日期去除。


 
手術(shù)獲得了患者家屬的同意，并在獲得家屬同意前征詢了倫理和法律人士的意見。而開發(fā)這種被稱為“GalSafe”去半乳糖基因編輯豬的公司United Therapeutics，已于去年12月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于開發(fā)潛在的人體療法。
 
蒙哥馬利醫(yī)生表示，首例豬腎移植人體手術(shù)的成功將為腎功能衰竭晚期患者人體試驗(yàn)鋪平道路，最快有望于未來1-2年開展人體試驗(yàn)。這些動(dòng)物器官可以為正在等待人體器官供體的重癥患者提供短期的生命過渡支持。
 
他還表示，由于最新的試驗(yàn)僅觀察了腎臟在人體內(nèi)留存三天的情況，因此未來更大規(guī)模的人體試驗(yàn)中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的問題，并對(duì)技術(shù)提出新的挑戰(zhàn)。
 
不過FDA稱，從動(dòng)物身上開發(fā)的醫(yī)療產(chǎn)品要用于人體，還需要獲得FDA專門的批準(zhǔn)。其他潛在的療法還包括心血管類疾病以及植皮療法等。
 
異源器官移植那些你不得不知道的事兒
自上世紀(jì)50年代人類首次成功實(shí)施器官移植手術(shù)以來，對(duì)于那些遭遇致命性器官病變的患者來說，器官移植已經(jīng)成為他們重獲新生的唯一希望。
 
但是異源器官移植又面臨著暫時(shí)無法攻破的壁壘，于是有科學(xué)家腦洞大開，想出一些巧妙的方法，想改掉人類這種頑固排他的“壞毛病”。
 
一、偽裝成“自己人”
當(dāng)然要騙過靈長(zhǎng)類動(dòng)物的免疫系統(tǒng)并不是一件容易的事情，首先要將豬細(xì)胞表面特有的抗原成分去除，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，除了人類和其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物之外，絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞表面都存在一種由α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生的抗原表位，靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)天然存在的抗體能特異識(shí)別這種抗原表位，是引起超急性免疫排斥反應(yīng)的主要原因，如果能將調(diào)控該酶表達(dá)的基因去掉，豬器官表面則不會(huì)形成特異抗原表位；


 
其次，通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，讓豬的器官上皮細(xì)胞表達(dá)一些人的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，將豬的器官人源化，人和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物則會(huì)誤認(rèn)為是同類的器官，也可以避免或減輕超急性排斥反應(yīng)。
 
2000年，英國(guó)研究人員將人CD55轉(zhuǎn)基因豬的腎臟移植到食蟹猴體內(nèi)，移植物存活時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)到139天；2005年，美國(guó)科學(xué)家將攜帶人CD46基因的轉(zhuǎn)基因豬的心臟移植到狒狒體內(nèi)，結(jié)果移植物的最長(zhǎng)存活時(shí)間可以達(dá)到109天。
 
這些研究表明，攜帶人源補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因的轉(zhuǎn)基因豬器官可以有效克服超急性排斥反應(yīng)，也具有移植到人體的潛力。
 
2016年4月，美國(guó)**衛(wèi)生研究院心胸外科研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》上公布了令人振奮的研究成果：
 
該團(tuán)隊(duì)早在3年前就培育出一種攜帶人膜輔蛋白基因和人血栓調(diào)節(jié)蛋白基因，同時(shí)α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除的基因工程豬，研究人員取出上述基因工程豬的心臟，移植到五只狒狒體內(nèi)，借助抗CD40單克隆抗體、CD20單克隆抗體，以及一些抗排斥藥物，豬的心臟在五只狒狒體內(nèi)平均存活298天，最長(zhǎng)移植存活時(shí)間達(dá)945天，創(chuàng)造了最長(zhǎng)的異源器官存活記錄。
 
圖源：科學(xué)網(wǎng)（豬組織和器官異種移植進(jìn)展） 

二、讓豬的器官更安全

除了異源移植存活時(shí)間不夠理想之外，基因工程豬的器官一直沒有被允許用于人的臨床試驗(yàn)，另一項(xiàng)重要的原因就是豬基因組含有大量?jī)?nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因。
 
早在2015年10月，美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇中美科學(xué)家合作完成的重要論文，該論文一發(fā)表，很多頂級(jí)科學(xué)家紛紛表示這項(xiàng)研究有望重新開啟異源器官移植研究的黃金時(shí)代。
 
原來，來自中國(guó)的楊璐菡博士作為一個(gè)哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)的主要研究人員，根據(jù)豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因序列，設(shè)計(jì)了一種特殊的CRISPR-Cas9“基因剪刀”，成功將豬腎上皮細(xì)胞基因組中全部62個(gè)的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒基因剪切失活，隨后研究人員將基因編輯后的豬細(xì)胞和人細(xì)胞在一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)豬病毒的侵染率只是未經(jīng)基因編輯豬細(xì)胞的千分之一。
 
圖源： 中洪博元醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)幫 （等待移植到狒狒體內(nèi)的豬肺臟  ）
 
這也是國(guó)際上首次在全基因組實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的編輯剪切，使基因工程豬的異種移植研究前進(jìn)了一大步。
 
如何看待器官移植？
上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、上海醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植分會(huì)主任委員朱同玉認(rèn)為，對(duì)腦死亡患者去做這樣的器官移植試驗(yàn)在倫理方面的爭(zhēng)議較小，但是未來是否能夠?qū)⒃囼?yàn)擴(kuò)大到正?；颊呷后w，仍然需要獲得更多關(guān)于試驗(yàn)的科學(xué)數(shù)據(jù)。
 
“如果數(shù)據(jù)證明在人體的應(yīng)用是安全的，那么就能向未來人體試驗(yàn)邁出更大的一步?！敝焱駥?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。


 
他援引數(shù)據(jù)稱，中國(guó)目前尿毒癥患者超過一百萬人。最新數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)登記血透患者就有70萬人，對(duì)于腎臟供體需求巨大。朱同玉表示，盡管我國(guó)在臨床器官移植領(lǐng)域發(fā)展迅速，但在基礎(chǔ)研究方面，與美國(guó)相比還有一定差距?！八晕乙恢焙粲鯌?yīng)該與國(guó)際接軌，加強(qiáng)器官移植基礎(chǔ)技術(shù)的投入和探索?！敝焱裾f道。
 
朱同玉表示，借助目前快速進(jìn)步的基因編輯技術(shù)，在改造器官方面的技術(shù)已經(jīng)比過去要更加成熟。此外，干細(xì)胞培養(yǎng)組織器官再生也是一種途徑，未來心臟、肝臟等器官都可以采取這種方式。
來源 | 中洪博元醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)幫
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