來自華東師范大學(xué)、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所等處的研究人員在新研究中揭示了內(nèi)皮功能的一個(gè)重要調(diào)控因子及其分子作用機(jī)制。相關(guān)論文發(fā)表在3月19日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的王平（Ping Wang）教授，其主要研究方向?yàn)槔梅肿?、?xì)胞及基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究細(xì)胞遷移過程中的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)研究細(xì)胞遷移相關(guān)疾病如腫瘤轉(zhuǎn)移及炎癥反應(yīng)；尋找并發(fā)現(xiàn)治療腫瘤轉(zhuǎn)移及炎癥反應(yīng)的新靶點(diǎn)。

內(nèi)皮是指分布在血管內(nèi)表面的單層細(xì)胞，在血管系統(tǒng)的許多方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。喪失正常的內(nèi)皮功能是諸如動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、凝血和炎癥等許多血管疾病的一個(gè)標(biāo)志。

FBW7（F-box and WD repeat domain-containing 7,又名FBXW7、SEl-10、hCDC4和hAgo）是E3泛素連接酶復(fù)合物SCFFBW7的一個(gè)底物結(jié)合亞基，介導(dǎo)了多種蛋白質(zhì)的降解。過去的研究證實(shí)FBW7在許多的生理和病理過程，如腫瘤形成、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖、干性（stemness）及分化中發(fā)揮重要作用。近來有研究表明FBW7也是功能性脈管系統(tǒng)形成的必要條件。Fbw7缺陷小鼠顯示血管發(fā)育缺陷和胚胎致死性。然而對(duì)于其在血管生物學(xué)中的作用還有待進(jìn)一步闡明。

在這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)FBW7是內(nèi)皮功能的一個(gè)重要調(diào)控因子，對(duì)于血管發(fā)生、白細(xì)胞粘附和內(nèi)皮屏障完整性至關(guān)重要。利用RNA干擾技術(shù)，研究人員證實(shí)耗盡FBW7可顯著損傷體內(nèi)外血管生成。研究人員確定了鋅指轉(zhuǎn)錄因子KLF2（Krüppel-like factor 2）是內(nèi)皮細(xì)胞中FBW7的生理靶點(diǎn)。抑制FBW7表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)源性KLF2蛋白累積。他們證實(shí)FBW7介導(dǎo)的KLF2破壞是通過糖原合成酶激酶GSK-3使得KLF2的兩個(gè)保守phosphodegron磷酸化所致。突變這些phosphodegron模體則可以消除FBW7介導(dǎo)的KLF2降解和泛素化。siRNA介導(dǎo)的FBW7抑制，顯示在內(nèi)皮功能調(diào)控中KLF2是FB27的重要靶點(diǎn)。此外，研究人員還證實(shí)FBW7介導(dǎo)的KLF2降解是畸胎瘤和斑馬魚發(fā)育中血管發(fā)生的必要條件。