關(guān)于炎癥與癌癥之間的癡纏糾結(jié)早已不是什么新聞了，幾年前一篇Nature文章就道出了炎癥與癌癥易感性的關(guān)系，研究人員通過一種特殊的小鼠種系，利用遺傳技術(shù)定位與炎癥、血管發(fā)生、細(xì)胞復(fù)制和腫瘤易感的基因聯(lián)系起來。近期發(fā)布在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)炎癥造成了全球大約16%的新癌癥病例。

    但是這兩者之間到底存在著什么樣的關(guān)聯(lián)呢？大多數(shù)癌癥在形成前并沒有出現(xiàn)慢性炎癥，那么在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中檢測到的所謂的“腫瘤引起炎癥”的機(jī)制又是什么呢？近期Nature，Cancer Cell雜志接連發(fā)表文章，進(jìn)一步解析了這種“不解之緣”。

    IL-15誘發(fā)特殊免疫細(xì)胞癌變

    來自俄亥俄州立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)與炎癥相關(guān)的白細(xì)胞介素15（IL-15）在體內(nèi)高水平存在的時(shí)候，就會導(dǎo)致稱為大顆粒淋巴細(xì)胞（LGLs）的特殊免疫細(xì)胞變成癌細(xì)胞。這部分解釋了炎癥引發(fā)癌癥的詳細(xì)機(jī)制。

    生物機(jī)體在遇到入侵病原體的時(shí)候，IL-15就會誘導(dǎo)天然殺傷性細(xì)胞的生成和增殖，而這些細(xì)胞正是破壞癌細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞的免疫細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)IL-15與正常的GLs表面受體的結(jié)合，能促進(jìn)細(xì)胞致癌基因Myc的表達(dá)。這種高M(jìn)yc水平反過來有會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性和更多基因突變的變化，并且激活DNA甲基化——DNA甲基化會關(guān)閉一批基因，包括通常會抑制癌生長的重要基因。

    研究人員通過LGLs白血病樣品，以及一個(gè)小鼠模型，進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)正常的人類大顆粒淋巴細(xì)胞接觸白細(xì)胞介素15（IL-15）會導(dǎo)致了細(xì)胞增殖、染色體不穩(wěn)定性和全局DNA超甲基化，其中過多的IL-15激活了大顆粒淋巴細(xì)胞的致癌基因Myc，從而導(dǎo)致了一系列的遺傳不穩(wěn)定性。

    癌癥通過新機(jī)制觸發(fā)炎癥

    除此之外，另外來自哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)某些癌癥通過微生物依賴機(jī)制觸發(fā)炎癥反應(yīng)推動了癌癥形成和生長。形成中的腫瘤破壞組織穩(wěn)態(tài)（組織的正常、健康功能），部分原因是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈σ环N特異的保護(hù)性蛋白質(zhì)覆蓋層和上皮細(xì)胞間緊密的密封。

    上皮細(xì)胞是覆蓋在大多數(shù)內(nèi)表面和器官上的基礎(chǔ)細(xì)胞類型。沒有覆蓋層和細(xì)胞密封，存在于結(jié)腸的通常為良性的共生細(xì)菌能夠進(jìn)入到腫瘤中被免疫細(xì)胞認(rèn)作入侵者，啟動炎癥反應(yīng)。

    在腫瘤中細(xì)胞與細(xì)胞間的接觸存在缺陷，進(jìn)一步使得微生物產(chǎn)物從腸管腔進(jìn)入腫瘤。這些微生物產(chǎn)物被腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞所識別。而通常情況下這些細(xì)胞通過腸屏障與共生微生物隔離。

    而當(dāng)研究人員采用廣譜抗生素組合來減少共生微生物時(shí)，腫瘤引發(fā)的炎癥和腫瘤生長受到抑制。這表明在沒有潛在慢性炎癥的情況下形成的癌癥中可以減少腫瘤引發(fā)的炎癥。

    更多的可能

    還有來自麻省理工學(xué)院的研究人員分析了感染肝螺桿菌的小鼠，肝螺桿菌可引起小鼠形成與人類炎性腸病相似的疾病。在20周里，小鼠形成了肝臟和結(jié)腸慢性感染，其中一些小鼠形成了結(jié)腸癌。

    在整個(gè)20周的時(shí)期內(nèi)，研究人員檢測了十幾種對DNA、RNA和蛋白質(zhì)的不同類型的損傷。他們還檢測了組織損傷，測量了隨著感染的進(jìn)程哪些基因被開啟和關(guān)閉。其中一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是肝臟和結(jié)腸對于感染做出了不同的反應(yīng)。不同之處在于在肝臟中DNA修復(fù)系統(tǒng)更活躍，而在結(jié)腸中則不太活躍，即便兩種組織正遭受相同的DNA損傷。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)了在小鼠和人類中幾種從前未知的DNA損傷類型，其中一種涉及DNA組成元件鳥嘌呤的氧化導(dǎo)致了兩種新產(chǎn)物spiroiminodihydantoin 和 guanidinohydanotoin。這些都有助于解析炎癥與癌癥之間的關(guān)聯(lián)。

    此前也有科學(xué)家指出了miRNAs在其中的作用：炎癥刺激了一種microRNA分子（miR-155）水平的升高。這導(dǎo)致參與DNA修復(fù)的蛋白水平下降，使基因自發(fā)突變率更高，從而導(dǎo)致癌癥。

    這些研究都將有助于解開炎癥與癌癥之間的機(jī)制關(guān)聯(lián)，從而更好的發(fā)現(xiàn)治療癌癥和炎癥的方法。