在《中國(guó)2型糖尿病防止指南》的“2型糖尿病高血糖控制的策略和治療路徑”部分明確建議：“2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。”之所以進(jìn)行如此建議，指南編寫說明進(jìn)行了如下的解釋：“關(guān)于糖尿病治療流程圖，近年來我國(guó)2型糖尿病患病率明顯增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究證明二甲雙胍對(duì)體重正常者也有良好的療效。因此，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上首選二甲雙胍，如不能達(dá)標(biāo)再采取進(jìn)一步的措施。”

　　回顧指南編寫發(fā)展歷史，《2004版中國(guó)糖尿病防止指南》和《2007版中國(guó)2型糖尿病防止指南》中明確指出，二甲雙胍的臨床定位是肥胖或超重2型糖尿病患者的首選用藥，而對(duì)于體重正常人群，二甲雙胍同其他類口服降糖藥一起作為一線用藥之一。2010版指南最顯著的更新之一，就是把二甲雙胍原本在肥胖和超重人群中的首選地位擴(kuò)展到了整個(gè)2型糖尿病患者人群。

　　指南的這一顯著更新迅即引發(fā)了諸多的不解與爭(zhēng)議。我們是在順應(yīng)世界潮流嗎?我們中國(guó)的指南是否應(yīng)該符合中國(guó)的國(guó)情與疾病特點(diǎn)?指南應(yīng)該如何體現(xiàn)地域和民族的差異?二甲雙胍的首選地位在中國(guó)是否具有扎實(shí)、充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持?指南調(diào)整的依據(jù)是否充分?

　　由此可見，二甲雙胍在中國(guó)指南中的臨床定位的確有值得商榷的地方。在中國(guó)的臨床實(shí)踐中，二甲雙胍到底應(yīng)該是一線首選藥物，還是一線藥物之一，這個(gè)問題很值得探討。

　　對(duì)于二甲雙胍的優(yōu)勢(shì)，指南做了簡(jiǎn)明的闡述：“臨床試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以使HbA1c下降1%~2%，并可使體重下降。在 UKPDS試驗(yàn)中，二甲雙胍還可減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。單獨(dú)使用二甲雙胍不導(dǎo)致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性。”這些確是大家所公認(rèn)的。但是，因此將二甲雙胍推薦為首選，似乎理由并不夠充分。

　　我個(gè)人認(rèn)為，將二甲雙胍作為一線藥物之一的臨床定位似乎更加適合。原因如下：

　　1、作用機(jī)制

　　雖然二甲雙胍的作用機(jī)制得到了廣泛的研究，但其確切的分子和生化作用機(jī)制并未得到完全闡釋。目前大家傾向于認(rèn)為，二甲雙胍是通過發(fā)揮幾種生理作用來降低血糖的。在這些機(jī)制中，獲得公認(rèn)的最主要的作用機(jī)制為通過降低糖異生作用來減少肝糖輸出。二甲雙胍對(duì)脂代謝的作用比較輕微，因而在降低肝糖輸出中不起主要作用。二甲雙胍增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理能力的作用輕微，多項(xiàng)研究中在排除了體重減輕因素的作用后，二甲雙胍并未顯示出對(duì)周圍組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取有明顯的作用。

　　所以從機(jī)制上講，二甲雙胍是通過抑制糖異生作用降低肝糖輸出從而降低空腹血糖的藥物。對(duì)于伴有肝糖輸出增高的糖尿病患者固然是有益的，但是，對(duì)于那些肝糖輸出基本正常，主要以餐后血糖增高為主的患者，其療效是不言而喻的。

　　而2004年上海社區(qū)和2007~2008年全國(guó)部分省市流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果顯示，中國(guó)居民新診斷的糖尿病患者中，有近50%患者是單純以餐后或負(fù)荷后血糖升高為主的。這個(gè)接近半數(shù)的人群是否適合首選二甲雙胍治療呢?阿卡波糖等糖苷酶抑制劑是否更適合這個(gè)人群呢?

　　2、對(duì)體重和胰島素抵抗的影響

　　該指南把二甲雙胍列為首選的一個(gè)重要原因是“中國(guó)糖尿病人群肥胖和超重的比例增加”，指南援引了2007至2008年全國(guó)部分省市調(diào)查的資料：“按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，超重占25.1%，肥胖占5%;與1992年及2002年相比，超重和肥胖的比例均有大幅度增加。”也就是說超重和肥胖人群的比例已達(dá)30%左右。在原指南中，這是二甲雙胍的首選人群。目前的30%的比例是否足以將二甲雙胍擴(kuò)展至整個(gè)人群呢?

　　在某些研究中，二甲雙胍確實(shí)是降低體重的;而在另外一些研究中，二甲雙胍則增加了體重;也有研究顯示，二甲雙胍對(duì)體重沒有顯著影響。例如，在著名的 UKPDS研究中，二甲雙胍治療組的體重增加不明顯，與常規(guī)治療組相似。盡管文獻(xiàn)中沒有正式提出二甲雙胍治療中體重下降的原因，但出現(xiàn)體重下降的患者，往往伴有食欲的下降。

　　綜上所述，二甲雙胍對(duì)體重的影響總體來說是中性的。正如許多文獻(xiàn)在描述二甲雙胍優(yōu)點(diǎn)時(shí)所做的表述“二甲雙胍不增加體重。”

　　二甲雙胍能夠改善胰島素抵抗嗎?有些研究顯示二甲雙胍具有改善胰島素抵抗的作用，但其效能同噻唑烷二酮類藥物是不可同日而語(yǔ)的。其改善胰島素抵抗的作用主要在肝臟，通過改善肝臟的胰島素抵抗，抑制糖異生作用，降低肝糖輸出，從而降低空腹血糖。二甲雙胍并未顯示出對(duì)周圍組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取的明顯作用。

　　3、二甲雙胍的繼發(fā)性失效問題

　　在藥物的繼發(fā)性失效問題上，胰島素促泌劑似乎得到了更多的關(guān)注。在很多人的印象中，胰島素促泌劑的繼發(fā)性失效問題是最為嚴(yán)重的。其實(shí)，二甲雙胍的繼發(fā)性失效問題同樣值得關(guān)注。在糖尿病領(lǐng)域最重要也最著名的UKPDS研究中，單藥維持糖化血紅蛋白小于7%的比例，在3年時(shí)，格列苯脲和氯磺丙脲等磺脲類藥物為45%，二甲雙胍為44%，二甲雙胍并未優(yōu)于磺脲類藥物;9年時(shí)，磺脲類藥物為21%，而二甲雙胍則僅為13%，明顯低于磺脲類藥物。這一點(diǎn)，在確立降糖藥物臨床定位時(shí)是否也應(yīng)給予關(guān)注呢?

　　4、二甲雙胍的微血管和大血管獲益

　　在UKPDS研究中，342例新診斷的肥胖2型糖尿病患者被隨機(jī)分配到二甲雙胍治療組。UKPDS及其10年隨訪研究的結(jié)果均顯示，二甲雙胍雖然沒有顯著降低肥胖2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)(P值分別為 0.19和0.31)，但卻顯著減少了肥胖2型糖尿病患者的心血管事件和死亡。這種降低作用與常規(guī)治療組相比差異顯著，但與其他強(qiáng)化治療組相比就不那么顯著。UKPDS研究中所顯示的二甲雙胍在肥胖人群中微血管的未獲益和大血管的獲益是否能推廣到整個(gè)人群呢?

　　綜上所述，二甲雙胍確實(shí)有很多優(yōu)異之處，但也存在諸多不確定性和不足之處。我們?cè)诖_定藥物的臨床定位時(shí)，應(yīng)綜合判斷，理性評(píng)估。我認(rèn)為，二甲雙胍作為糖尿病治療一線藥物之一的定位是沒有問題的，但作為首選，是值得商榷的。

　　指南之所以把二甲雙胍列為首選，應(yīng)該是考慮到了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的問題，正如指南中所提到的，“根據(jù)藥物衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國(guó)國(guó)情等因素權(quán)衡考慮后推薦的主要藥物治療路徑。”這是可以理解的。二甲雙胍畢竟是個(gè)老藥，國(guó)內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)都能夠生產(chǎn)，品質(zhì)穩(wěn)定，物美價(jià)廉，能為大多數(shù)患者所接受。

　　我們應(yīng)理性解讀指南，辯證參考指南，慎重臨床實(shí)踐。