血友病是一種伴 X 染色體的出血性疾病，由于凝血因子 VIII 或 IX 缺乏（分別引發(fā)血友病 A 或 B）可導致肌肉、關節(jié)和體腔的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血。血友病治療昂貴，成人患者人均每年花費數十萬美元，一系列出血并發(fā)癥會降低生活質量以及生存期。

    幼年時可采用靜脈輸注缺失的凝血因子等預防法來防止出血和并發(fā)癥。雖然生產凝血因子技術有所進展，但目前仍然存在較問題。但 50% 的成人患者放棄預防療法，由于其侵襲性及不便利，25% 的患者發(fā)生抑制性抗體而導致輸注的凝血因子無效，甚至導致高發(fā)病率和早期死亡。因此，目前仍需發(fā)展一種更簡單、侵襲性更小和費用更少的療法。

    另外，抗凝血酶、蛋白質 C 和蛋白質 S 的缺乏可降低血友病的臨床嚴重性，因此抑制抗凝血酶相當于去除凝血酶的天然抑制劑（IIa 因子），其作用可降低出血嚴重性。近日，Margaret 博士在 NEJM 在線發(fā)表了關于靶向治療血友病的新思路。

    在血友病 A 的小鼠模型中顯示，連續(xù)損耗抗凝血酶后，止血作用可改善體內平衡。這一結果促成新藥 prohemostatic 的發(fā)展，目前該藥正處于 1 期臨床試驗中。在血友病 A 小鼠模型和非靈長類的最新研究中發(fā)現(xiàn)，小分子 RNAs（siRNAs）可通過防止抗凝血酶 III 的合成來去除抗凝血酶 III，因而降低小鼠模型的出血情況。

    然而，siRNA 技術是什么，作用機制是什么，是否安全？

    siRNA 始于 20 世紀早期，研究者通過在改變編碼矮牽牛的紫色基因時發(fā)現(xiàn)的。植物接受小 RNA 片段注射后導致「紫色花基因」保持沉默而出現(xiàn)白色花，該作用機制——通過 siRNAs 關閉信使 RNA（mRNA），siRNAs 與細胞 mRNA 的序列互補，導致 mRNA 降解，因此基因沉默表達。

    在動物細胞方面，靶向肝細胞的 siRNA 可改善 N-乙酰胺基半乳糖對肝細胞的結合，并防止它被 RNA 酶消化。研究人員給野生型小鼠、血友病 A 小鼠和非靈長類動物注射靶向抗凝血酶 III 的 siRNA 時發(fā)現(xiàn)，凝血酶 III 出現(xiàn)劑量依賴性降低。

    這種新型療法對血友病患者意味著什么呢？

    通過一周簡單的、侵襲性低的皮下注射可防止血友病患者出血、改變其生活。假設接受靶向抗凝血酶 III 的 siRNA 的血友病患者可達到類似的止血情況，該療法的花費將成為重要的考慮因素，重要的是，我們需要通過臨床試驗來評估該療法的安全性和有效性。