——免疫抑制藥物監(jiān)測改善器官移植患者管理

    日前，第四屆全國治療藥物監(jiān)測學術年會在長沙召開，旨在促進治療藥物監(jiān)測領域的學術交流，推廣臨床藥物個體化治療的新理念、新技術和新方法，提高我國醫(yī)院合理用藥水平。與會期間，國內外專家深入探討免疫抑制藥物監(jiān)測在器官移植中的臨床價值，德國慕尼黑大學附屬醫(yī)院檢驗醫(yī)學研究所Michael Vogeser教授以“新型Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測的多中心評估研究”為題進行了專題報告。

    器官移植是終末期器官衰竭的常見治療手段，通常采用***或尸體器官替代受體衰竭的組織器官。全球每年約有11萬例器官移植手術，但僅能滿足10%患者的需求。中國每年約有1萬例移植手術，累計移植量已超過10萬例，其中69%為腎臟移植，其次為肝臟、心臟、肺和胰腺移植。

    ISDs監(jiān)測：器官移植患者個體化治療的重要依據

    移植藥物是現(xiàn)代醫(yī)學最具挑戰(zhàn)和復雜的領域，過去30年，研發(fā)有效的免疫抑制藥物（ISDs）已大大提高了器官移植受體的存活率。據統(tǒng)計，我國近60%的成人腎移植患者存活超過10年，肝移植患者5年存活率可達70%-75%.受體免疫系統(tǒng)對器官移植的排斥反應是移植術后最主要的挑戰(zhàn)。除移植物來自同卵雙胞胎外，受體免疫系統(tǒng)會因將其識別為外來組織而產生排斥。而ISDs可用于阻斷不同作用機制的免疫系統(tǒng)，最大程度減少器官排斥反應發(fā)生的風險，如炎癥、免疫力和組織修復等。

    在此前舉行的Elecsys免疫抑制劑檢測項目上市媒體會上，**總參謀部總醫(yī)院（第309醫(yī)院）全軍器官移植研究所副所長蔡明教授指出：“不同的ISDs作用機制相異，可用于器官移植治療的不同階段。在移植前進行的誘導治療中，采用的免疫抑制藥物有淋巴細胞消耗劑和IL-2受體的拮抗劑；移植后的維持治療和終身治療， 可選擇糖皮質激素、抗增殖藥物（如霉酚酸）、鈣調神經磷酸酶抑制劑 （CNI,如環(huán)孢霉素、他克莫司）以及mTOR抑制劑（如西羅莫司、依維莫司）；如果在移植術后出現(xiàn)排斥反應，進行急性/慢性治療中，則需進行糖皮質激素和淋巴細胞清除劑用藥。目前，臨床上采用ISDs聯(lián)合用藥，可以發(fā)揮協(xié)同作用，而更小的劑量也可以降低藥物的毒性作用和急慢性排斥反應。由于ISDs通常在一個非常窄又多變的治療濃度水平，臨床專家致力于個體化的治療方案，確保安全、有效，提高器官生存率和受者生存質量的同時，還可減少藥物過度應用，節(jié)省醫(yī)療支出。”

    復旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科主任潘柏申教授指出：“免疫抑制藥物的體內濃度必須保持在一個有效的劑量范圍內，才能達到滿意的治療效果。ISDs濃度過高可能導致產生嚴重的副反應，包括過度抑制患者對感染和腫瘤的免疫力；而ISDs藥物濃度過低，則會產生器官排斥反應。此外，由于移植患者個體存在年齡、體重、胃腸道功能等差異，并受遺傳因素、環(huán)境因素和藥物間相互作用等諸多因素影響，造成ISDs藥物在患者體內代謝過程存在較大的差異。因此，臨床需要進行ISDs血藥濃度監(jiān)測來指導藥物劑量，保證每位患者藥物暴露在有效治療窗內。需注意的是，ISDs監(jiān)測只針對藥代動力學存在個體間顯著差異的藥物，包括環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司和霉酚酸，這些ISDs藥物藥代動力學差異可導致藥物體內濃度太高或太低。”

    目前，針對特定器官情況下ISDs的標準化治療，國內外尚缺乏規(guī)范性的指南，其中腎臟移植和心臟移植已有一定推薦，而肝臟移植和肺移植均尚無共識指導。

    腎移植是最常見的實體器官移植，2010年全球腎移植數(shù)量約73,100例，1年生存率超過95%.***國際機構KIDGO（改善腎臟病預后組織）指南推薦他克莫司作為CNI一線用藥，霉酚酸為抗增殖藥物的一線用藥，并指出CNI應對霉酚酸進行治療藥物監(jiān)測。心臟移植方面，ISHLT（心肺移植國際注冊協(xié)會）工作組發(fā)布的臨床指南，推薦環(huán)孢霉素和他克莫司在給藥后12小時的藥物濃度檢測，作為臨床常規(guī)應用；多數(shù)患者給藥后2小時的血藥濃度（C2）不能替代12小時槽濃度（C0）作為環(huán)孢霉素的常規(guī)暴露監(jiān)測，但對某些患者可能有效；目前尚不推薦常規(guī)監(jiān)測霉酚酸指導霉酚酸酯的劑量調整。

    提高ISDs檢測精密度，改善器官移植患者管理

    當前，ISDs藥物濃度的檢測方法，主要包括LC-MS/MS（液相色譜/質譜法）和Immunoassay（免疫測定法，IA）兩大類。LC-MS/MS雖然具有高特異性和靈敏度，可同時檢測多種物質，但對硬件要求高，設備昂貴，缺少自動化技術支持，且需專業(yè)技術人員進行操作，不適用于我國絕大多數(shù)臨床實驗室常規(guī)檢測。IA則主要有熒光偏振免疫分析技術（FPIA）、酶放大免疫技術（EMIT）、克隆酶供體免疫分析（CEDIA）、電化學發(fā)光免疫分析（ECLIA）四種方法，可專門用于ISDs濃度監(jiān)測，具有高自動化、高通量檢測、多平臺支持、硬件要求低的優(yōu)勢，數(shù)據傳輸和質控管理也更為方便，但同時卻易受其他藥物或其代謝產物的交叉反應影響。

    在第四屆全國治療藥物監(jiān)測學術年會上，Michael Vogeser教授分享了一項新型Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測多中心評估研究，該研究同時在比利時布魯塞爾、比利時根特、德國慕尼黑、德國斯圖加特、西班牙巴塞羅那5個中心開展。結果發(fā)現(xiàn)，與所有方法的平均值相比，采用ECLIA 技術的Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測，其性能測試體系的樣本具有優(yōu)秀的回收率，擁有寬廣的檢測范圍和優(yōu)秀的精密度，CV（流量系數(shù)）值最低；二者與LC-MS/MS相關性良好，且表現(xiàn)出優(yōu)秀的批間可比性。因此，Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測既等同于LC-MS/MS的可靠性，同時又更具整合性和穩(wěn)健性。

    Elecsys環(huán)孢霉素和他克莫司檢測目前已獲中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準上市，加上已有的免疫抑制劑霉酚酸濃度檢測項目，能滿足多數(shù)藥物濃度監(jiān)測的需求。明年，隨著西羅莫斯、依維莫斯監(jiān)測項目的計劃上市，Elecsys? ISDs藥物濃度監(jiān)測項目將會完全覆蓋所有患者的用藥方案，為臨床提供最完整的藥物檢測菜單。最新的環(huán)孢霉素、他克莫司監(jiān)測項目可在所有的羅氏免疫檢測平臺上使用，總變異度更小，準確性更好，檢測閾值更寬。同時，不同檢測采用同一種預處理液和預處理流程，18分鐘即可獲得檢測結果，提高實驗室工作效率。