PRO-GR研究顯示，對(duì)于PCI術(shù)后高血小板反應(yīng)患者，普拉格雷（10 mg/d）比大劑量氯吡格雷（150 mg/d）的血小板抑制更佳，對(duì)攜帶至少1個(gè)功能缺失等位基因患者的效果更理想。PLATO遺傳學(xué)亞組研究顯示，在所有CYP2C19和（或） **B1基因型患者，替卡格雷預(yù)防心血管死亡、心肌梗死和卒中的獲益優(yōu)于氯吡格雷；CYP2C19 和（或）**B1基因多態(tài)性影響氯吡格雷療效，但對(duì)替卡格雷治療無影響。2010年公布的ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南建議，新型抗血小板藥物普拉格雷（NSTE-ACS：Ⅱa/B；STEMI：Ⅰ/B）和替卡格雷（均為Ⅰ/B）獲推薦，為部分氯吡格雷 “抵抗”患者提供了新選擇。

 

　　氯吡格雷聯(lián)合PPI   錦上添花還是得不償失

 

　　臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)綜合權(quán)衡抗血小板療效與出血風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化防止措施。目前PPI不良影響尚不明確，高?；颊邞?yīng)用PPI仍是合理之舉。

 

　　近期的回顧性研究提示，奧美拉唑通過抑制CYP2C19可削弱氯吡格雷的抗血小板活性。2009年1月，F(xiàn)DA首次警告氯吡格雷代謝的個(gè)體差異，而造成個(gè)體差異的機(jī)制與基因和其他藥物的相互作用有關(guān)。2009年11月，基于幾項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，F(xiàn)DA再次明確建議應(yīng)避免氯吡格雷聯(lián)用PPI奧美拉唑和艾索美拉唑，因?yàn)槠渚赡苡绊懧冗粮窭椎拇x及療效。同樣，EMEA也于2009年5月發(fā)出警告，建議氯吡格雷的正式產(chǎn)品信息應(yīng)修改為 “中止聯(lián)合應(yīng)用PPI和氯吡格雷”。

 

　　FAST-MI、TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44等研究卻顯示，氯吡格雷的抗血小板臨床益處不受PPI影響。COGENT研究也證實(shí)，氯吡格雷聯(lián)用PPI與不良心血管事件無關(guān)。這是首個(gè)回答相關(guān)問題的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，盡管提前終止，但與之前的回顧性分析及事后分析相比更具說服力。

 

　　探索最佳氯吡格雷方案

 

　　藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，氯吡格雷負(fù)荷量600 mg的最大血小板聚集抑制作用強(qiáng)于300 mg，而且起效更快。那么PCI術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量是否更多才好？CURRENT OASIS 7研究入選25087例行早期PCI的ACS患者，隨機(jī)給予雙倍劑量氯吡格雷治療（負(fù)荷量600 mg，150 mg/d治療7天，75 mg/d維持至1個(gè)月）和標(biāo)準(zhǔn)劑量（負(fù)荷量300 mg，75 mg/d維持至1個(gè)月），比較療效與安全性。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，雙倍劑量氯吡格雷可降低PCI術(shù)后缺血事件風(fēng)險(xiǎn)（圖1），兩組嚴(yán)重出血發(fā)生率無顯著差異。因此，目前國(guó)內(nèi)外PCI指南傾向于PCI術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量600 mg。RELOAD研究將氯吡格雷負(fù)荷劑量提高到900 mg，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示了更強(qiáng)的血小板聚集抑制作用，不增加出血事件，但臨床獲益并未增加。目前國(guó)內(nèi)推薦的劑量均是參照歐美用量，但對(duì)于亞洲人，劑量可能偏大。因此我們迫切需要亞洲人尤其是中國(guó)人的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　雙聯(lián)抗血小板的療程與停藥策略

 

　　雙聯(lián)抗血小板治療是一把 “雙刃劍”。所有患者均接受長(zhǎng)達(dá)1年的雙聯(lián)抗血小板治療無疑將增加出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療成本，通過危險(xiǎn)分層實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療或是出路。