緩慢的代謝在許多重要的方面保護(hù)了白血病細(xì)胞，使得它們能夠更好的生存。研究小組還發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)這一獨(dú)特代謝狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)性藥物，并已開始檢測(cè)它治療這一疾病的效力。研究人員將相關(guān)結(jié)果發(fā)表在1月17日的《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上。

    研究的通訊作者、羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心癌癥中心教授Craig T. Jordan博士正在與一個(gè)藥物制造商建立合作關(guān)系，在這一領(lǐng)域開展進(jìn)一步的測(cè)試。實(shí)驗(yàn)室研究中的化合物已被用于臨床試驗(yàn)。

    Jordan說(shuō)：“我們認(rèn)為針對(duì)白血病干細(xì)胞代謝是一種獨(dú)特的方法，有潛力廣泛應(yīng)用于幾種形式的白血病。我們的研究工作令人感到興奮，是因?yàn)槲覀冭b別出了一些現(xiàn)正開發(fā)用于臨床的藥物，我們希望其有巨大的潛力，可很快用于改善白血病患者的護(hù)理。”

    主要研究員、Jordan實(shí)驗(yàn)室博士后Eleni Lagadinou說(shuō)，當(dāng)研究小組發(fā)現(xiàn)白血病干細(xì)胞的代謝與其他的腫瘤細(xì)胞如此不同之時(shí)，他們集中研究了這一過(guò)程的確切作用機(jī)制。

    他們發(fā)現(xiàn)，白血病干細(xì)胞是通過(guò)一種稱作氧化磷酸化的單一過(guò)程，在線粒體中生成了它們需要的所有能量。相比之下，其他的癌細(xì)胞和正常干細(xì)胞還依賴于第二種燃料來(lái)源——糖酵解來(lái)生成能量。

    獲得了這一新信息，隨后研究人員探索了與氧化磷酸化相關(guān)的信號(hào)通路，以尋找致命弱點(diǎn)終止這一過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)一種稱作BCL-2的重要基因表達(dá)增高，這對(duì)于白血病干細(xì)胞能量生成至關(guān)重要。

    研究小組還了解了制藥行業(yè)處于不同研發(fā)階段的BCL-2抑制藥物；Lagadinou和Jordan發(fā)現(xiàn)了兩種這樣的化合物，并在人類白血病樣本中對(duì)它們進(jìn)行了測(cè)試。研究結(jié)果表明，藥物傾向性殺死不活躍的、代謝較慢的白血病干細(xì)胞。

    眾所周知，白血病細(xì)胞能夠長(zhǎng)時(shí)間休眠，在接受治療后，可以突然發(fā)動(dòng)另一輪的攻擊。

    Lagadinou 說(shuō)：“這種治療有望靶向傳統(tǒng)藥物相對(duì)無(wú)法觸及的，休眠白血病干細(xì)胞亞群。還有重要的一點(diǎn)需要指出，化合物不會(huì)損傷正常細(xì)胞，因?yàn)檎＜?xì)胞能力利用另一條信號(hào)通路來(lái)生成能量。”

    不會(huì)對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生毒性，研究人員希望這些藥物能夠在緩解期靶向這一疾病，此時(shí)肅清殘余白血病是極其重要的。

    白血病，這種血癌可分為四種常見類型：急性髓系白血?。ˋML）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。AML在成人中最常見，且最難治療，其部分原因是它影響了未成熟細(xì)胞。每年近5萬(wàn)新病例被確診，約一半人死亡。

    研究人員發(fā)現(xiàn)在過(guò)去的十年里，許多治療并非旨在除去白血病根源——“白血病干細(xì)胞”，因此從未真正根除這一疾病。

    Jordan說(shuō)，事實(shí)上，即便是最現(xiàn)代的癌癥治療也是假設(shè)：所有的癌癥代謝都依賴于糖酵解作為燃料來(lái)源。新研究發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化是白血病干細(xì)胞的唯一燃料來(lái)源，這對(duì)提出新的改進(jìn)治療具有格外的意義。

    BCL-2 Inhibition Targets Oxidative Phosphorylation and Selectively Eradicates Quiescent Human Leukemia Stem Cells

    Eleni D. Lagadinou, Alexander Sach, Kevin Callahan, Randall M. Rossi, Sarah J. Neering, Mohammad Minhajuddin, John M. Ashton, Shanshan Pei, Valerie Grose, Kristen M. ODwyer, Jane L. Liesveld, Paul S. Brookes, Michael W. Becker, Craig T. Jordan

    Most forms of chemotherapy employ mechanisms involving induction of oxidative stress, a strategy that can be effective due to the elevated oxidative state commonly observed in cancer cells. However, recent studies have shown that relative redox levels in primary tumors can be heterogeneous, suggesting that regimens dependent on differential oxidative state may not be uniformly effective. To investigate this issue in hematological malignancies, we evaluated mechanisms controlling oxidative state in primary specimens derived from acute myelogenous leukemia (AML) patients. Our studies demonstrate three striking findings. First, the majority of functionally defined leukemia stem cells (LSCs) are characterized by relatively low levels of reactive oxygen species (termed ROS-low). Second, ROS-low LSCs aberrantly overexpress BCL-2. Third, BCL-2 inhibition reduced oxidative phosphorylation and selectively eradicated quiescent LSCs. Based on these findings, we propose a model wherein the unique physiology of ROS-low LSCs provides an opportunity for selective targeting via disruption of BCL-2-dependent oxidative phosphorylation.