拉米夫定HBV應答不佳應早期聯(lián)合治療
2012-12-21 10:15
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來源：中國醫(yī)學論壇報
作者：王*如
責任編輯：王一如
[導讀] 拉米夫定HBV應答不佳的患者遠期療效差，耐藥率高，臨床上應引起足夠重視。目前我國專家形成的基本共識是對于單藥治療早期應答不佳或部分應答患者應當聯(lián)合治療。
拉米夫定（LAM）是核苷類似物，在國內(nèi)上市后商品名為賀普丁，用于肝膽疾病的抗病毒治療，對乙型肝炎病毒有較強的抑制作用。但臨床上一些乙肝患者使用LAM單聯(lián)治療后出現(xiàn)應答不佳（suboptimal response）或稱部分應答（partial response），是指依從性良好的患者，經(jīng)口服抗病毒藥物治療24周，血清HBV DNA仍可檢測到。應答不佳的患者遠期療效差，耐藥率高，臨床上應引起足夠重視。隨著我國慢性乙肝治療研究的深入，“節(jié)點前移，早期干預”的觀點被廣泛接受。目前我國專家形成的基本共識是對于單藥治療早期應答不佳或部分應答患者應當聯(lián)合治療。
南京市第二醫(yī)院的馮曉寧醫(yī)生對52例初始經(jīng)拉米夫定治療24周，血清HBV DNA仍未達實驗室檢測下限（1000 copies/ml）的HBeAg陽性慢性乙肝患者納入研究，其中9例為代償期肝硬化，排除合并甲、丙、戊、丁型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒（HIV）感染者、伴酒精性肝病、自身免疫性肝病者，以及疑似肝癌和3個月內(nèi)接受干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑治療者。
52名乙肝患者中，24例加用阿德福韋酯（ADV）10 mg/d聯(lián)合治療；另28例因個人原因繼續(xù)LAM 100 mg/d單藥治療。治療48周后，LAM+ADV聯(lián)合治療組的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常率、HBV DNA陰轉率和HBeAg血清學轉換率均顯著高于繼續(xù)LAM單藥治療組。治療期間LAM+ADV組無1例發(fā)生病毒學突破和耐藥，繼續(xù)LAM單藥治療組中有17.8%患者檢測到基因耐藥。
該實驗旨在探討早期抗病毒應答不佳是否需要干預？應答不佳是所有核苷（酸）類藥物（NAs）共同面臨的問題，即使恩替卡韋（ETV）這種強效的NA治療，仍有超過60%的患者在24周治療后未能達到HBV DNA檢測不到。大量研究顯示，早期病毒學應答不佳的患者不僅遠期療效低，耐藥率高，病毒學突破風險增加，且發(fā)生時間提前，疾病進展風險和停藥后復發(fā)的風險也增加。
NAs治療過程中規(guī)律隨訪和監(jiān)測非常重要，根據(jù)早期病毒學應答情況優(yōu)化治療，可以保證患者長期治療的療效。24周則被公認為評估早期應答不佳的一個非常重要的時間節(jié)點。本研究結果顯示，對于LAM治療24周早期應答不佳的患者，LAM+ADV聯(lián)合治療48周在ALT復常率、HBV DNA轉陰率、 HBeAg陰轉率、HBeAg血清學轉換率和遠期耐藥率上均優(yōu)于繼續(xù)LAM單藥治療。應答不佳患者聯(lián)合優(yōu)于序貫，有臨床研究表明，對于應答不佳的患者，如果采取序貫治療不僅療效欠佳，且會增加耐藥，甚至多藥耐藥的風險。我國指南也強調(diào)了避免序貫治療。目前也有多項研究已表明，應答不佳聯(lián)合治療可以提高療效，預防耐藥。在我國，應答不佳患者聯(lián)合治療已被廣泛接受和認可。
本案中對于LAM治 療24周應答不佳的患者，分為兩組，一組給予加用ADV聯(lián)合治療，另一組仍繼續(xù)LAM單藥治療。24周應答不佳早聯(lián)合組治療48周ALT復常率和HBV DNA陰轉率均顯著高于繼續(xù)LAM單藥治療組，且62.5%患者出現(xiàn)HBeAg消失，HBeAg血清學轉換率達45.8%，且治療中未發(fā)生病毒學突破。而 繼續(xù)LAM單藥治療組中有17.8%患者出現(xiàn)耐藥。因此，在24周應答不佳時及時的優(yōu)化聯(lián)合治療，對于提高療效、預防耐藥、堅持長期治療具有重要意義。建 議應答不佳患者，盡早聯(lián)合治療，可使患者早獲益。
2012年更新的歐洲肝病學會（EASL）指南、亞太肝病學會（APASL）指南也對應答不佳進行了明確的定義，并推薦LAM、替比夫定（LDT）等治療24周應答不佳的患者調(diào)整治療方案。因此，24周應答不佳需要早期積極的干預管理。
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