南加州大學(xué)一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，即使用藥物剝奪了DNA復(fù)制的原料，帶突變的細(xì)胞依然會(huì)繼續(xù)嘗試復(fù)制DNA直到釀成大禍。研究人員應(yīng)用time-lapse延時(shí)成像技術(shù)首次觀察到，盡管化療藥物關(guān)閉了絕大多數(shù)癌細(xì)胞的DNA復(fù)制，攜帶“檢驗(yàn)點(diǎn)突變”的細(xì)胞依然持續(xù)解鏈DNA并生成受損的DNA鏈，而這會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞中常見(jiàn)的一些異常。

    “此前人們認(rèn)為這些檢驗(yàn)點(diǎn)突變會(huì)停止復(fù)制，而復(fù)制機(jī)制瓦解。”美國(guó)南加州大學(xué)分子生物學(xué)教授Susan Forsburg說(shuō)。“我們通過(guò)新技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這一復(fù)制過(guò)程還在持續(xù)，并會(huì)由此造成嚴(yán)重破壞。”

    該研究團(tuán)隊(duì)用普通化療藥物Hydroxyurea處理正在進(jìn)行DNA復(fù)制的裂殖酵母，這種藥物會(huì)使細(xì)胞缺乏構(gòu)建DNA鏈所需的核苷酸。此前研究顯示，普通細(xì)胞發(fā)現(xiàn)核苷酸缺乏就會(huì)停止復(fù)制DNA，就好比汽車(chē)司機(jī)發(fā)現(xiàn)快沒(méi)油了就及時(shí)停下，以免對(duì)引擎造成損害。而現(xiàn)在研究人員發(fā)現(xiàn)，檢驗(yàn)點(diǎn)突變會(huì)讓細(xì)胞忽視這一信號(hào)，以剛才那個(gè)比喻來(lái)說(shuō)，就是汽車(chē)沒(méi)有了司機(jī)還在一直踩油門(mén)直到引擎發(fā)出劈啪聲徹底無(wú)法驅(qū)動(dòng)為止。

    研究顯示，攜帶這種突變的細(xì)胞會(huì)持續(xù)解鏈DNA進(jìn)行復(fù)制，直到DNA鏈達(dá)到“坍塌點(diǎn)”而破壞掉，而這可說(shuō)是細(xì)胞受到的最嚴(yán)重的傷害。

    研究人員預(yù)計(jì)，那些帶有檢驗(yàn)點(diǎn)突變的人來(lái)說(shuō)，在上述化療藥物的作用下癌癥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。在沒(méi)有化療藥物作用時(shí)，復(fù)制叉不穩(wěn)定或者坍塌在突變細(xì)胞中的發(fā)生頻率可能并不高，不過(guò)會(huì)使下游更易頻繁出現(xiàn)DNA突變。在化療藥物處理時(shí)，也有小部分突變細(xì)胞未受影響，研究人員下一步就將深入解析這其中的機(jī)制。

    資助這一項(xiàng)目的NIH負(fù)責(zé)人Michael Reddy表示，研究人員將遺傳學(xué)工具、藥物處理和尖端成像技術(shù)結(jié)合起來(lái)，對(duì)一個(gè)老問(wèn)題提出了新觀點(diǎn)。他們從根本上修正了復(fù)制叉坍塌的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，將有助于人們進(jìn)一步理解檢驗(yàn)點(diǎn)缺陷型人類(lèi)癌細(xì)胞抵抗化療的機(jī)制。