三、 硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預防方法

    （一）定義、分類和發(fā)生機制

    硝酸酯的耐藥性是困擾臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導致耐藥，如連續(xù)24小時靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯等。早在1888年這一現象即被報告，隨著硝酸酯的廣泛應用，這一問題日益突出，但確切機理目前仍未明確。硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應的迅速減弱乃至消失的現象?？煞譃榧傩阅退帲╬seudotolerance）、真性耐藥亦稱血管性耐藥（vascular tolerance）以及交叉性耐藥（cross-tolerance）三類。假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經激素的反向調節(jié)和血管容量增加有關。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結構和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴張劑及內源性NO等的作用，兩者發(fā)生機制相似，可能與血管內過氧化物生成過多以及生物活化/轉化過程異常等有關，如巰基耗竭可導致硝酸酯在血管內的生物轉化異常而引發(fā)耐藥。硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內皮功能損害，對預后產生不利影響，因此長期使用硝酸酯時必須采用非耐藥方法給藥。

    （二）預防耐藥性的常用方法

    預防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：
    （1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時的無藥期。
    （2）每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。
    （3）偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時的無硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃度期（nitrate low interval），給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。
    （4）有研究表明，巰基供體類藥物、B-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預防硝酸酯的耐藥性有益，同時這些又多是改善冠心病和心力衰竭預后的重要藥物，因此提倡合并使用。 在無硝酸酯覆蓋的時段可加用B-受體阻滯劑，Ca2+拮抗劑等預防心絞痛和血管效應，心絞痛一旦發(fā)作可臨時舌下含服硝酸甘油等終止發(fā)作。
 

    四、硝酸酯的不良反應

    （1）頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應，呈劑量和時間依賴性，減小初始劑量，如將緩釋5-單硝酸異山梨酯片沿刻痕掰開，劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應的減弱或缺失。
    （2）面部潮紅。
    （3）低血壓：可伴隨出現頭暈、惡心、心悸等。
    （4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。
    （5）少見皮疹。
    （6）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。

    五、 硝酸酯的禁忌癥

    （1）對硝酸酯過敏。
    （2）急性下壁合并右室心肌梗死。
    （3）收縮壓<90mmHg的嚴重低血壓狀態(tài)。
    （4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻。
    （5）重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄。
    （6）心臟壓塞或縮窄性心包。
    （7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者。
    （8）顱內壓增高。

    下列情況亦應慎用：
    （1）循環(huán)低灌注狀態(tài)。
    （2）心室率<50次/分，或>110次 /分。
    （3）青光眼。
    （4）肺心病合并動脈低氧血癥。
    （5）重度貧血。

    綜上所述，有關硝酸酯的主要共識如下：
    （1）盡管在國內使用廣泛，但存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應癥掌握不嚴格以及對耐藥性重視程度不夠等問題，需要規(guī)范。
    （2）任何劑型的硝酸酯如果方法不正確，連續(xù)使用24小時后耐藥必然發(fā)生，一旦發(fā)生不僅療效減弱或缺失，而且可能造成內皮功能損害，對預后產生不良影響，因此長期使用必須采用非耐藥方法，保證提供每天10-12小時的無硝酸酯或低硝酸濃度期，期間加用？-受體阻滯劑等防止反跳性心絞痛的發(fā)生。
    （3）硝酸酯是冠心病抗缺血治療不可或缺的重要藥物之一。頻繁發(fā)作的一過性缺血是急性冠脈綜合征不良預后的一個顯著獨立預測因素，因此只要存在明確的缺血客觀依據，無論是否存在臨床癥狀以及是否已經實施了PCI等血管重建術，都應長期使用硝酸酯等進行抗缺血治療。
    （4）短效制劑硝酸甘油主要用于控制缺血發(fā)作，長效制劑硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯主要用于預防缺血發(fā)生。5-單硝酸異山梨酯口服吸收完全，生物利用度近乎100％，因此靜脈劑型無臨床價值。緩釋 5-單硝酸異山梨酯的藥代動力學特點決定了一天一次給藥可提供10-12小時的低濃度期，既可預防耐藥又可避免反跳性心絞痛，適宜用于長期的抗缺血治療。(阜外心血管醫(yī)院 蔣立新)