病例介紹：

    一般情況：患者，男性，59歲。

    主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高3月，加重5天。

    現(xiàn)病史：3月前，患者于常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高，達(dá)7.5 mmol/L，無(wú)多飲、多尿、多食，無(wú)明顯體重下降，無(wú)視物模糊、肢端麻木等癥狀，于3日后復(fù)查空腹血糖為7.3 mmol/L，診為“2型糖尿病”。僅予飲食控制，未予藥物治療，未常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖，自覺仍無(wú)明顯癥狀。5天前復(fù)查空腹血糖為10.6 mmol/L，未查餐后血糖。為進(jìn)一步診治而入院。

    既往史及家族史：既往“非酒精性脂肪肝”病史10余年；“原發(fā)性高血壓”病史20余年，血壓最高達(dá)150/80 mmHg，服用貝那普利10 mg qd，血壓控制尚可。其父患“2型糖尿病”。

    入院后查體：T 36.4℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 124/80 mm Hg。自行步入病房，神清語(yǔ)利，查體合作。身高180 cm，體重98 kg（BMI 30.25 kg/m2），腰圍95 cm，臀圍92 cm（WHR 1.03）。心肺查體未見異常，肝脾未捫及。雙下肢無(wú)水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)稱。

    輔助檢查：簡(jiǎn)化OGTT試驗(yàn)，空腹及餐后2小時(shí)血糖、胰島素、C肽水平如下表所示。HbA1c 11.5%↑；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）123 U/L↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）67 U/L↑；尿素氮（BUN）5.7 mmol/L，肌酐（Cr）56 mmol/L，尿白蛋白/肌酐46.79↑；血膽固醇4.1 mmol/L，甘油三酯1.3 mmol/L。

    初步診斷：
    2型糖尿病
    糖尿病腎病
    非酒精性脂肪肝
    高血壓病1級(jí)，極高危

    入院后治療經(jīng)過：
    ①降糖治療：初步考慮采用胰島素治療，但患者表示拒絕。鑒于患者全天血糖均控制不佳，遂給予那格列奈（唐力ǎ┍20 mg tid+二甲雙胍500 mg tid分別控制餐后及空腹血糖；
    ②治療脂肪肝：多磷酸酯酰膽堿 456 mg tid；】
    ③降血壓及控制蛋白尿治療：貝那普利10 mg qd+纈沙坦80 mg qd。
    治療期間，各指標(biāo)變化如下：
    治療3個(gè)月后，血壓降至120/76 mm Hg，體重86 kg；復(fù)查空腹血糖6.8 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖7.2 mmol/L，HbA1c為7.1%；ALT 49 U/L，AST 34 U/L；尿白蛋白/肌酐23.88；膽固醇5.4 mmol/L，甘油三酯1.7 mmol/L。

    專家點(diǎn)評(píng)：

    本例患者的血糖特點(diǎn)為空腹、餐后血糖均較高，HbA1c>11%，故單藥治療將不足以控制全天血糖，而應(yīng)遵循“基礎(chǔ)-餐時(shí)治療模式”，采取同時(shí)針對(duì)空腹、餐后血糖的起始聯(lián)合治療，這是控制血糖全面達(dá)標(biāo)的重要理念之一，被多項(xiàng)指南所推薦。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)編寫的2007版《中國(guó)2型糖尿病防止指南》也指出：由于不同種類口服降糖藥作用的環(huán)節(jié)不同，在臨床上常常需要口服藥聯(lián)合治療。

    鑒于患者體型肥胖（入院時(shí)BMI>30 kg/m2），同時(shí)合并高血壓、脂肪肝，故以二甲雙胍控制空腹血糖是比較合適的。目前，對(duì)餐后血糖的控制已經(jīng)不再滿足于“治標(biāo)”，而致力于對(duì)“治本”的探索。研究證實(shí)，I相胰島素分泌缺失是IGT和T2DM患者餐后血糖升高的根本原因（Mitrakou et al. N Engl J Med.1992;326:22-29.）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)均顯示，胰島素促泌劑那格列奈通過作用于胰島β細(xì)胞，快速、短暫地關(guān)閉KATP通道，從而快速、有效恢復(fù)胰島素I相分泌，從根本上降低餐后血糖。

    本例所采取的那格列奈+二甲雙胍即為口服藥物實(shí)現(xiàn)“基礎(chǔ)-餐時(shí)”治療理念的理想組合：前者集中于降餐后血糖，后者強(qiáng)于降空腹血糖，隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了二者的協(xié)同作用——那格列奈、二甲雙胍單藥治療使HbA1c下降0.8%，而二者聯(lián)合治療使HbA1c下降幅度高達(dá)1.6%（Horton E， et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.）。在本例中，我們可以看到，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的空腹血糖、餐后血糖顯著、穩(wěn)妥下降，HbA1c也由入院時(shí)的11.5%降至7.1%。

    另外，本例患者在入院之初轉(zhuǎn)氨酶異常升高（ALT 123 U/L，AST 67 U/L），而且尿白蛋白水平異常升高。這種情況下，在保證療效的同時(shí)，應(yīng)該考慮藥物的安全性，尤其是對(duì)肝腎的安全性，這也是臨床治療的重要考量指標(biāo)之一。在本例中，我們欣喜地看到，雖然患者在入院時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶均異常升高，但是那格列奈+二甲雙胍的治療方案并未給患者的肝功能帶來不利影響，在治療3個(gè)月后，ALT由治療前的123 U/L逐漸降至49 U/L，接近正常；AST由67 U/L降至34 U/L，降至正常范圍內(nèi)。經(jīng)過嚴(yán)格的血糖控制以及應(yīng)用ACEI、ARB類藥物治療，尿白蛋白/肌酐由入院時(shí)的46.79降至23.88。這些數(shù)據(jù)顯示出，那格列奈+二甲雙胍在顯著降低全天血糖、改善HbA1c的同時(shí)，具有良好的肝腎安全性。

    藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，那格列奈在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄（約占總劑量的85%），24小時(shí)即可完全清除，在肝臟則主要通過CYP 2C9酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝。在健康志愿者和2型糖尿病患者的所有研究中，那格列奈的血漿濃度迅速降低，平均清除半衰期為1.5小時(shí)左右 （Devineni et al， 1999; Karara et al， 1997; 1999） ，血漿清除率為7.4 L/h 。

    在肝硬化患者中進(jìn)行的研究表明，肝臟功能的變化對(duì)那格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥物濃度及血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率均無(wú)顯著性影響。因此對(duì)于輕中度肝功能不全者，每天三餐前120 mg不會(huì)出現(xiàn)蓄積。另外，那格列奈對(duì)于糖尿病合并腎功能不全的患者也是安全的。關(guān)于那格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于輕中度腎功能不全和一部分重度腎功能不全的患者（肌酐清除率大于15~20 ml/min），可以按照推薦的120 mg a.c.使用；對(duì)于終末期腎衰竭（肌酐清除率小于15ml/min）的患者，可以改為早餐前1次給藥；對(duì)于血液透析患者，建議根據(jù)血糖情況，個(gè)體化決定給藥次數(shù)和劑量。

    通過這個(gè)病例，我們對(duì)“基礎(chǔ)-餐時(shí)理念”的起始聯(lián)合治療有了更加深入的感性認(rèn)識(shí)，生動(dòng)的實(shí)例再次證實(shí)，那格列奈+二甲雙胍的起始聯(lián)合治療可以顯著改善全天血糖譜，同時(shí)具有良好的肝、腎安全性，因此那格列奈+二甲雙胍這一組合是2型糖尿病全面血糖管理的重要治療措施。（胡仁明  復(fù)旦大學(xué)上海華山醫(yī)院）