由杜克-新加坡大學醫(yī)學院的科學家領導的一個國際研究小組在新研究中找到了對大部分人有效的一類抗癌藥物，卻對某些患者無效的原因。該研究在線發(fā)布在3月18日的《自然—醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志上。

    酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可在大部分慢性髓細胞性白血?。–ML）患者和EGFR基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者體內發(fā)揮有效抗癌效應。這些精確靶向性藥物可以關閉對癌癥旺盛生長起重要作用的分子信號通路。

    在新研究中，來自杜克-新加坡大學醫(yī)學院、新加坡基因組研究院（GIS）、新加坡中央醫(yī)院和新加坡**癌癥中心的研究人員共同協(xié)作，發(fā)現東亞血統(tǒng)人群共有的一種BIM基因變異導致了某些患者無法受益于這些酪氨酸激酶抑制劑藥物。

    “因為我們確定了細胞內BIM基因變異導致TKI耐受的機制，因此基于此發(fā)現我們設計出克服它的策略，”文章的資深作者、杜克大學醫(yī)學中心醫(yī)學系醫(yī)學腫瘤學部、杜克-新加坡大學醫(yī)學院癌癥和干細胞生物學標記研究項目副教授S. Tiong Ong,說。

    Ong 說：“一類新型的藥物稱之為BH3擬藥（BH3-mimetics）提供了答案。當我們在實驗中將BH3藥物添加到TKI治療中作用于帶有BIM基因變異的癌細胞時，我們能夠克服BIM基因導致的耐藥。下一步我們將在臨床試驗中驗證這一結果。”

    新加坡基因組研究院基因組技術和生物學副主任、文章的共同資深作者阮一駿（Yijun Ruan）說：“我們利用全基因組測序技術特異地篩查了患者樣品DNA的結構改變，幫助我們發(fā)現了東亞人BIM基因變異。更為重要的是，這項協(xié)作確證了可利用基礎基因組技術來獲得臨床重要研究發(fā)現。”

    如果聯(lián)合用藥能夠克服TKI耐藥，這對于攜帶BIM基因變異的患者而言無疑是個極好的消息，因為在大約15%的東亞人群中均有這種變異。與之形成鮮明對比的是，歐洲或非洲血統(tǒng)的人們未發(fā)現有這種基因變異。

    杜克-新加坡大學醫(yī)學院資深副院長、藥理學和癌癥生物學教授Patrick Casey 博士說：“雖然很感興趣想了解該突變的這種人種差異，然而這些研究發(fā)現更重要的意義在于相同的原理有可能適用于其他人群。有可能世界上其他的不同人群也因為某些其他的基因變異導致了藥物耐受。這些研究成果強調了解不同個體類型癌癥信號、突變和治療作用機制的重要性。我們必須通過如此才能發(fā)展個體化癌癥治療，最終控制腫瘤。”

    Ong說：“我們估計每年約有1.4萬的新確診東亞CML和EGFR非小細胞肺癌患者攜帶這種基因變異。值得注意的是，EGFR非小細胞肺癌在東亞非常常見，約占東亞人群非小細胞肺癌患者的50%，遠遠高于西方的10%。”

    研究人員發(fā)現藥物耐受主要是因為包含BHI3的BIM蛋白生成受損。他們證實用BH3藥物修復BIM基因功能就可能克服兩種癌癥類型的TKI耐受。

    Ong 說：“目前已在臨床試驗中開展BH2擬藥聯(lián)合化療研究，我們希望將BH3藥物與TKI聯(lián)合使用能夠確實幫助CML和EGF非小細胞肺癌患者克服這種TKI耐受。我們正與新加坡基因組研究院和A*STAR展開合作，開發(fā)BIM基因變異臨床測試，以推動快速篩查這類患者。”