電子顯微鏡下的艾滋病病毒

    艾滋病發(fā)現(xiàn)30年以來，在疫苗開發(fā)與病毒的斗爭中，人類屢屢受挫，一直處于下風。那么，人類到底是繼續(xù)在傳統(tǒng)疫苗開發(fā)的道路上整合改造，還是徹底放棄使用傳統(tǒng)疫苗預(yù)防的思路，另辟蹊徑？

    1984年，HIV（艾滋病病毒）被分離出來。

    這個消息曾讓整個世界為之振奮，美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部部長瑪格麗特·赫克勒當時對艾滋病疫苗充滿信心：“它的發(fā)現(xiàn)使我們能夠在未來研制出預(yù)防艾滋病的疫苗……我們希望大約兩年內(nèi)能夠有可用來測試的艾滋病疫苗。”

    25年后，美國科學促進會主席大衛(wèi)·巴爾迪摩卻不得不直面現(xiàn)實：“基于艾滋病病毒復雜的變異性，研究者們至少在25 年或30 年之內(nèi)不可能找出有效的、適用于人類的艾滋病疫苗來……甚至人類可能永遠也找不到這種艾滋病疫苗了。”

    然而，事實正是如此。艾滋病發(fā)現(xiàn)已來的30年，在疫苗開發(fā)與病毒的斗爭中，人類屢屢受挫，一直處于下風。那么，人類到底是繼續(xù)在傳統(tǒng)疫苗開發(fā)的道路上整合改造，還是徹底放棄使用傳統(tǒng)疫苗預(yù)防的思路另辟蹊徑？

    屢戰(zhàn)屢敗

    一次給科學家信心較大打擊的事件發(fā)生在2007年。當年的《科學》雜志稱， “HIV-1”疫苗的失敗，使“艾滋疫苗研究遭到了一次致命打擊”。

    這種疫苗之所以被科研專家們寄予厚望，是因為它運用遏制HIV病毒生存環(huán)境而控制其本身生長的全新思路，并且在對猴子試驗中獲得明顯成功。

    然而，它仍舊在臨床實驗中被判定為無效，就如之前的若干次失敗一樣。更令人不可接受的是，注射疫苗甚至有可能面臨著更大的感染風險。

    2004 年， 默克公司就聯(lián)手美國國家過敏和傳染性疾病研究所等機構(gòu)，開始了被稱為“步伐”的研究計劃。

    1500 名18 歲到45歲的志愿者參加了這項實驗。這些來自全國各地的志愿者尚未感染HIV 病毒，但都是艾滋病高危人群。

    志愿者被分為兩組，一組被注射帶有整合酶抑制劑的疫苗，另一組注射了毫無實際作用的安慰劑。

    最終，被注射疫苗的一組志愿者中，有24 人感染；而對照組則有21 人感染艾滋病病毒，并無顯著區(qū)別。研究表明，該載體疫苗激活的Ad5型T細胞甚至可能使接種者更易感染艾滋病病毒。

    2009年，艾滋病疫苗似乎又燃起新的希望。來自美國軍方和泰國**的研究人員稱，他們歷時三年對16400名泰國人進行的調(diào)查研究表明，接種了疫苗RV144的人感染艾滋病的可能性降低了31%。

    RV144 被稱為“聯(lián)合疫苗”，是由兩種有過失敗“前科”的舊疫苗聯(lián)合而成。其設(shè)計初衷是部分RV144使機體能夠未雨綢繆，并在遇到HIV時發(fā)揮強力的抵抗作用；另一部分起到增強免疫反應(yīng)、加強攻擊力度的作用。

    不過，就是這31%的有效率，也存在種種爭議。實驗表明，8200名接種疫苗的志愿者中有51人感染艾滋病，而無接種的另外8200人中，則有74人感染。

    種種分析表明，該研究團隊的統(tǒng)計方法使用了效率最高的一種數(shù)據(jù)，而用其他角度來分析，有效率將降至26%，甚至8%。

    事實上，連研究報告的作者都承認，即使是31%，在統(tǒng)計上也無足輕重，沒有哪個國家會批準生產(chǎn)有效性如此差的疫苗。

    為時6年、唯一一次志愿參與者超過萬人的艾滋病疫苗實驗最終未以勝利告終。

    2007年到2011年，人們經(jīng)歷了HIV疫苗研究史上難以承受之痛。它時而給人巨大希望，時而又澆上一盆刺骨冷水。時至今日，全球已有超過35種疫苗在過去28年先后進入臨床試驗階段，數(shù)萬名志愿者參與。

    然而奇跡依然沒有降臨。

    病毒與疫苗

    1796年，英國外科醫(yī)生愛德華·詹納制成的牛痘疫苗，在消滅天花的慘烈戰(zhàn)役中立下了首功。

    自此，疫苗給人類帶來一項又一項禮物：1879年霍亂疫苗， 1821年結(jié)核病疫苗，1952年小兒麻痹癥疫苗，1981年乙型肝炎疫苗誕生……

    作為預(yù)防手段，疫苗效果極其理想——人們使用疫苗控制性地將病毒刺激機體，從而使其自動產(chǎn)生抗體而不會再受該種病毒感染。通常，它分為滅活疫苗、減毒活疫苗、類毒素、基因工程疫苗等。

    在步入基因組學時代，科學家們往往通過微生物（包括病毒）的基因組信息來確定疫苗的設(shè)計方案——既精準又高效。

    然而，病毒并不會束手就擒。為了躲過人體免疫系統(tǒng)的追擊，它們通過改變部分遺傳信息變異來偽裝自己。就像罪犯通過化妝，來逃脫公安局通過罪犯備案照片的排查。

    而疫苗的作用，恰恰是將病毒這一罪犯的“音容笑貌、身體特征”告知機體警察——免疫系統(tǒng)，“防患于未然，不打無把握之戰(zhàn)”。

    病毒與疫苗這對冤家，就這樣不斷地斗智斗勇。

    癥結(jié)何在

    目前來看，老奸巨猾的HIV病毒完勝疫苗，得益于其區(qū)別于其他病毒的特殊性。

    HIV進化極其快速，而且這個過程非常不精確。它每天大約能產(chǎn)生1000億個新的病毒粒子，因為其擁有一個沒有校正功能的逆轉(zhuǎn)錄酶，復制過程中會有大量的錯誤出現(xiàn)，從而產(chǎn)生一大群各不相同的個體，極易產(chǎn)生變異。

    這直接導致一位艾滋病患者體內(nèi)包含的艾滋病毒顆粒有1萬到10萬種之眾，疫苗要想精準識別，難度可見一斑。

    另外，HIV的保守位點（不易發(fā)生突變的部分）往往隱藏在顆粒深處，不會輕易被疫苗識別。這使得抗體即便與病毒相見，也未必能相識。不僅如此，疫苗激發(fā)出的抗體，在HIV從一個細胞直接感染另一細胞過程中，很難和病毒打上照面，有勁難使。此外，某些糖基化作用還為病毒豎起厚厚盾牌，阻礙抗體與病毒發(fā)生中和。

    再次，HIV忍耐的本領(lǐng)也不小，潛伏期可達數(shù)十年之久，免疫系統(tǒng)往往忽視這種“表面的平靜”。

    對于疫苗研究來說，缺少合適的動物模型更是一個棘手的障礙。

    除人類之外唯一能感染HIV的靈長類動物只有黑猩猩。然而，HIV在其體內(nèi)復制水平很低，不會引起任何艾滋病癥狀；另外，黑猩猩昂貴的價格和倫理因素，也限制了實驗?zāi)Ｐ偷慕ⅰ?br />
    事實上，艾滋病疫苗研究領(lǐng)域還有一個關(guān)鍵性障礙，那就是對艾滋病發(fā)病機理的基礎(chǔ)機制的理解不足。傳統(tǒng)方法無法預(yù)防HIV的感染以及病毒感染引起、十分復雜的免疫激活反應(yīng)。

    要知道，目前進入臨床觀察的近30種艾滋病候選疫苗幾乎均以刺激細胞免疫反應(yīng)為目標設(shè)計，大量重復性的工作在各地的研究小組內(nèi)展開，均以失敗告終。

    正因如此，不少聲音稱，艾滋病疫苗研究在熱衷于臨床試驗的方向上已走得過遠了?！蹲匀?mdash;醫(yī)學》雜志資深編輯克萊爾·湯瑪斯采訪25位艾滋病領(lǐng)域權(quán)威后稱，人類在未來10~15年內(nèi)將很難得到期望的艾滋病疫苗。

    不過，也有部分科學家充滿信心。清華大學艾滋病綜合研究中心張林琦認為，既然HIV進入人體后可以8~10年甚至終身不發(fā)病，證明人體本身有可能抵抗該病毒，只是尚未找到*的命門。

    美國格蘭斯通病毒學和免疫學研究所教授勞拉·納波利塔諾也認為，目前艾滋病研究只是誤入歧途。“我們的每一次失敗都確認了一條錯誤的路，但是我們從不懷疑我們終究會取得成功……”

    《中國科學報》 （2012-01-21 A2 新知）