[美國安阿伯市密歇根大學(xué)內(nèi)科學(xué)系全科醫(yī)學(xué)分布等 肯尼斯·M·蘭加等◎

    [臨床綜述] 輕度認(rèn)知損害的診斷與管理（上）

     MCI的藥理學(xué)治療

    目前，在MCI的治療方面，尚無藥物被證實(shí)有效。研究并未表明在第1年和第3年時(shí)，膽堿酯酶抑制劑可以降低MCI進(jìn)展至癡呆的危險(xiǎn)。此外，基于1項(xiàng)對4項(xiàng)試驗(yàn)（1960名參與者）進(jìn)行的薈萃分析以及另1項(xiàng)對9項(xiàng)試驗(yàn)（5149名參與者）進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果，膽堿酯酶抑制劑短期治療（個(gè)月），對認(rèn)知功能的療效有限或者沒有顯著療效（表1），且可使不良反應(yīng)大量增多。因此，不推薦膽堿酯酶抑制劑和美金剛用于MCI的治療，目前也尚無FDA批準(zhǔn)的MCI治療藥物。銀杏是一種廣泛用于改善認(rèn)知和記憶的草藥補(bǔ)充劑，隨機(jī)試驗(yàn)未能表明其可預(yù)防MCI或認(rèn)知正常個(gè)體的認(rèn)知減退。同樣，在1項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，對老年男性給予睪酮補(bǔ)充治療，對認(rèn)知功能也并無益處。

    血管危險(xiǎn)因素的控制

    不管腦血管損傷的影像學(xué)證據(jù)如何，預(yù)防卒中和控制血管危險(xiǎn)因素有可能降低MCI進(jìn)展至癡呆的危險(xiǎn)。發(fā)生一次急性卒中和亞臨床梗死就可加速認(rèn)知的減退，且可促使MCI患者進(jìn)展為癡呆。血管（疾?。┮鹫J(rèn)知損害很常見，許多MCI患者有神經(jīng)變性和腦血管疾病的病理學(xué)證據(jù)。卒中的一級和二級預(yù)防策略包括血壓控制、戒煙、他汀類治療、抗血小板治療以及對心房顫動的抗凝或抗血栓治療。

    血壓控制有可能降低癡呆危險(xiǎn)，其作用與臨床預(yù)防卒中無關(guān)。在對2418例成人（平均年齡70歲）進(jìn)行的歐洲收縮期高血壓（Syst-Eur）試驗(yàn)中，對單純收縮期高血壓治療2年，癡呆發(fā)生率降低50%（3.8例/1000患者-年對7.7例/1000患者年，P=0.05）65.對4項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)（16595例患者）進(jìn)行的1項(xiàng)薈萃分析也表明，抗高血壓治療可減少癡呆的發(fā)生（HR=0.87,95%CI為0.76——1.00,P=0.045）。關(guān)于抗高血壓治療預(yù)防認(rèn)知減退（特別是對于高齡老人）證據(jù)基礎(chǔ)的穩(wěn)固性，是有爭論的，因?yàn)閿?shù)項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[RCTs,包括HYVET-COG（高齡老人高血壓試驗(yàn)認(rèn)知功能評估）]以及薈萃分析得出了陰性結(jié)果。收縮壓升高或惡化以及吸煙，均可增加大腦白質(zhì)病變的進(jìn)展危險(xiǎn)，而這又與信息處理速度和執(zhí)行功能域的認(rèn)知減退有關(guān)。試驗(yàn)尚未證實(shí)他汀類治療或強(qiáng)化血糖控制，可不通過預(yù)防卒中來降低癡呆的危險(xiǎn)。

    美國國家聯(lián)合委員會第8次報(bào)告（JNC）8最近推薦，對于年齡≥60歲的成人，高血壓治療目標(biāo)為血壓<150/90mmHg.鑒于收縮壓較大的變異性與卒中、大腦白質(zhì)病變進(jìn)展、海馬體積較小以及認(rèn)知損害相關(guān)，在選擇抗高血壓治療方案時(shí)，特別是對于血壓變異性明顯的患者，臨床醫(yī)師可考慮能夠減小血壓變異性的藥物治療（鈣通道阻滯劑或者噻嗪類利尿藥），盡管該問題尚沒有得到解決。避免對高血壓和糖尿病的過度治療具有重要意義，因?yàn)榈脱獕汉偷脱蔷稍黾诱J(rèn)知減退以及其他患者損害的危險(xiǎn)。

    患者的治療

    盡管尚無藥物被證實(shí)或者獲批用于治療MCI,但是，優(yōu)化患者的一般醫(yī)學(xué)和功能狀態(tài)，并且對諸如開車和居家安全等問題提供咨詢服務(wù)，可以使患者和照護(hù)者的幸福感最大化，并且降低了不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生危險(xiǎn)（框3）。MCI個(gè)體發(fā)生步態(tài)障礙、運(yùn)動能力減退以及跌倒的危險(xiǎn)增加。執(zhí)行一項(xiàng)要求注意力集中的任務(wù)時(shí)的步態(tài)評估（雙重任務(wù)測試），有可能檢出能從個(gè)性化干預(yù)措施中獲益的運(yùn)動控制和執(zhí)行問題。由于未經(jīng)治療的視力和聽力問題與認(rèn)知減退有關(guān)，因此，優(yōu)化視敏度和聽敏度可以增強(qiáng)（認(rèn)知）功能。對于睡眠呼吸障礙患者，應(yīng)用CPAP（持續(xù)氣道正壓通氣）也可降低認(rèn)知障礙發(fā)生進(jìn)展的危險(xiǎn)，盡管仍然有必要進(jìn)行具有確定意義的臨床試驗(yàn)。  

    盡管抑郁和植物癥狀（vegetative symptoms）可導(dǎo)致或促使MCI的發(fā)生，但至于對抑郁癥進(jìn)行治療是否會改善認(rèn)知損害，或降低MCI或癡呆的發(fā)生危險(xiǎn)，目前的證據(jù)尚不一致。鑒于抗膽堿能藥物對老年人認(rèn)知功能具有負(fù)面影響的證據(jù)越來越多，應(yīng)避免應(yīng)用具有顯著抗膽堿能特性的抗抑郁藥物（例如阿米替林、去甲替林和帕羅西汀）治療。在老年人中，嘗試停用和簡化藥物治療方案，可能會改善認(rèn)知功能。

    行為方面的咨詢服務(wù)

    F醫(yī)師：有時(shí)，（將病人）轉(zhuǎn)診接受物理治療，以促進(jìn)有氧鍛煉是有用的…我也建議她保持用腦…到室外去，以及…和其他人在一起，這對于**大腦是非常重要的方法…并且有助于維持大腦的功能。

    來自RCTs和臨床研究的不太多的證據(jù)表明，各種行為干預(yù)措施，尤其是有氧運(yùn)動和腦力活動，對MCI老年人的認(rèn)知功能可能有小而有益的作用（表1和表2）。幾項(xiàng)對患有MCI或有MCI危險(xiǎn)的、居住在社區(qū)的成人進(jìn)行的RCTs已表明，在18個(gè)月隨訪期內(nèi)，在家中里進(jìn)行的或有專業(yè)指導(dǎo)的有氧運(yùn)動或抗阻力訓(xùn)練項(xiàng)目，能輕度改善認(rèn)知能力，特別是執(zhí)行功能（表2）。聯(lián)合有氧運(yùn)動和腦力活動，對MCI患者可能有益。對126例有記憶問題且不運(yùn)動老年人的腦力活動和鍛煉（MAX）RCT表明，無論體力活動（有氧運(yùn)動與拉伸鍛煉比較）和腦力活動（強(qiáng)化與教育視頻比較）的類型如何，1個(gè)為期12周的、聯(lián)合了體力和腦力活動的項(xiàng)目，與總體認(rèn)知功能發(fā)生較小的顯著改善相關(guān)。觀察性研究表明，地中海飲食也可以降低MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)。

    其他的觀察性研究表明，參加社交活動可以降低認(rèn)知減退危險(xiǎn)，并且能維持記憶力，尤其是對于受教育年限不足12年或者患有血管疾病的成人。關(guān)于多學(xué)科照護(hù)方案或者支持性照護(hù)干預(yù)（例如，咨詢服務(wù)、教育、互助組）對MCI患者或其家庭的有效性，由于缺乏設(shè)計(jì)良好的RCTs16,并且一項(xiàng)納入了許多癡呆患者的RCT得出了陰性結(jié)果（表1），因而對此所知甚少。幾項(xiàng)小型RCTs發(fā)現(xiàn)，心理療法可能些許提高了患者對MCI診斷的接受度，并且還可以為重要的家庭成員提供知識、洞察力、接受度以及應(yīng)對技能（表2），但是，這有待進(jìn)行較大型的RCTs.

    小型RCTs以及臨床研究表明，進(jìn)行認(rèn)知干預(yù)6——12個(gè)月，可中等程度地改善MCI或輕度癡呆患者的認(rèn)知功能，然而，改善常常特定于所針對的認(rèn)知域，可能并不優(yōu)于活性對照，也可能未對日常功能有改善作用（表1）。此外，由于各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，故難以對認(rèn)知干預(yù)的特定組分作出推薦。

    MCI患者經(jīng)常出現(xiàn)的一個(gè)問題是駕駛安全性問題。盡管醫(yī)學(xué)及交通學(xué)會組織存在普遍共識，即中重度癡呆患者由于發(fā)生交通撞車的危險(xiǎn)顯著增加，因而不應(yīng)開車，關(guān)于MCI患者駕駛能力損害的證據(jù)尚不清楚。臨床醫(yī)師應(yīng)通過詢問患者和家庭，獲取患者駕駛能力損害的指征，包括最近發(fā)生機(jī)動車事故或僥幸脫險(xiǎn)，患者的駕駛行為變化（例如速度、維持在車道內(nèi)的能力、路標(biāo)理解力），或在熟悉區(qū)域發(fā)生迷路的事件。對于安全駕駛，進(jìn)行視覺空間和執(zhí)行功能（畫鐘測試和連線測試）、認(rèn)知域缺陷的測試被認(rèn)為具有重要意義，或者正式的駕駛評估可能可提供有用的信息。即使是醫(yī)師和（或）家庭均建議停止駕駛，患者也常常并不愿意，因此，及早反復(fù)對停止駕駛的建議進(jìn)行討論可能非常必要，在早期咨詢中，建議轉(zhuǎn)乘公共交通工具或者其他選擇可能是有用的。尚沒有法律要求醫(yī)師將MCI患者報(bào)告至當(dāng)?shù)氐臋C(jī)動車輛管理部門，但是，有些州強(qiáng)制要求報(bào)告診斷為癡呆的患者。

    隨訪

    推薦對認(rèn)知能力進(jìn)行連續(xù)評估，因?yàn)?ldquo;進(jìn)行性認(rèn)知減退提供了額外證據(jù)，證明某個(gè)體患有‘AD所致的MCI’”.縱向隨訪以及連續(xù)認(rèn)知評估也有用，因?yàn)樗鼈兛蓪?例患者在基線時(shí)的真實(shí)認(rèn)知功能和隨著時(shí)間變化認(rèn)知功能的軌跡進(jìn)行更清楚的評估，降低因焦慮、疲勞或者急性疾病而使單次評估表現(xiàn)較差、導(dǎo)致MCI假陽性診斷的發(fā)生危險(xiǎn)。然而，對于縱向認(rèn)知評估的最佳時(shí)機(jī)、選擇以及成本效益，目前仍尚不清楚。情節(jié)記憶測試可以檢出在幾年之內(nèi)進(jìn)展至阿爾茲海默病可能性較大的MCI患者。推薦采用常規(guī)認(rèn)知篩查工具（例如，MoCA），在懷疑為MCI的個(gè)體中檢出癡呆。對日常功能的連續(xù)評估，可以檢出更有可能發(fā)生癡呆的MCI患者，可能預(yù)示癡呆的發(fā)生，并且可能辨別出對額外資源的需求。

    目前，在臨床實(shí)踐中，尚無神經(jīng)影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢測被推薦用于預(yù)測MCI向癡呆進(jìn)展。盡管特殊大腦影像學(xué)檢查所見（例如，Aβ沉積，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，海馬萎縮或顳頂皮質(zhì)低灌注或代謝減退），與進(jìn)展的發(fā)生危險(xiǎn)增加有關(guān)，但是這些結(jié)果一般缺乏特異性。腦脊液檢查顯示Aβ42水平降低，τ水平升高，或者Aβ42/τ比值降低，意味著進(jìn)展至癡呆的可能性增加，然而，對于1例特定的患者，這些結(jié)果可能模棱兩可或者存在矛盾，各個(gè)中心可能存在變異，并且診斷準(zhǔn)確性以及陽性預(yù)測值也欠佳。對于65歲之前表現(xiàn)出認(rèn)知改變的成人，不推薦進(jìn)行淀粉樣前體蛋白、早老素1或早老素2突變的常規(guī)遺傳學(xué)檢測，也不推薦對老年人進(jìn)行APOE e4等位基因的常規(guī)遺傳學(xué)檢測。

    一個(gè)常見問題是，對于懷疑為MCI的患者，是否需要專家會診。鑒于目前有效MCI治療的有限證據(jù)，會診主要用于確診，以及幫助識別出可逆性病因。

    預(yù)后

    J先生：你很擔(dān)心…這件事情[是否]會變得更糟，可能會，但是，是以什么速度進(jìn)展？…關(guān)于所有這些事情的未來，無論是安全性還是決策，都并不確定，…而且醫(yī)師似乎也不知道。這非常令人沮喪。

    關(guān)于MCI患者的預(yù)后，目前尚不確定，并且，如同J先生所明確表達(dá)的，對未來的不確定性是擔(dān)憂的主要來源。與普通人群相比，雖然MCI患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)增加，但是，研究所報(bào)告的結(jié)果變異性很大。根據(jù)研究的國家以及人群的不同，報(bào)告的MCI轉(zhuǎn)為癡呆的年轉(zhuǎn)化率從低于5%到12%——20%.可以忠告患者，每年有少數(shù)患者可以進(jìn)展至癡呆，但是，即使是在10年之后，很多MCI患者（40%——70%）也并不會進(jìn)展至癡呆。重要的是，一些MCI患者（占15%——20%）在1——2年后會出現(xiàn)認(rèn)知改善，盡管后者將來發(fā)生認(rèn)知減退的危險(xiǎn)仍然可能增加。

    MCI進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括年齡較大，受教育的年限較短，卒中，糖尿病，以及MCI健忘亞型。存在APOE e4等位基因可使MCI進(jìn)展至阿爾茲海默病癡呆的危險(xiǎn)輕度增加。相反，與從MCI逆轉(zhuǎn)至認(rèn)知正常的可能性增加相關(guān)的因素包括年齡較輕，受教育的年限較長，基線時(shí)的認(rèn)知功能較強(qiáng)，以及非健忘型的單一MCI類型。正在進(jìn)行的研究旨在檢出哪些MCI患者最有可能進(jìn)展至癡呆，尤其是阿爾茲海默病癡呆，以便給予針對性的干預(yù)措施。

    重要的是告知（患者或監(jiān)護(hù)人），臨床醫(yī)師不能自信地預(yù)測J夫人進(jìn)展至癡呆的具體危險(xiǎn)。指南建議，采用缺陷分型（健忘型或非健忘型MCI）、并排除認(rèn)知損害的其他原因（血管、外傷、抑郁癥、醫(yī)學(xué)并存疾病），來對進(jìn)展危險(xiǎn)進(jìn)行評估。然而，MCI是一種臨床診斷，該診斷對阿爾茲海默病癡呆的預(yù)測準(zhǔn)確性有變異，取決于患者的年齡和所應(yīng)用的MCI定義。此外，MCI亞型分類并不能準(zhǔn)確預(yù)測腦病理學(xué)（改變）。盡管健忘型MCI被認(rèn)為是阿爾茲海默病癡呆的一種前驅(qū)癥狀，但有30%發(fā)生癡呆的健忘型MCI患者，其主要腦病理學(xué)（改變）并不是阿爾茲海默病。

    現(xiàn)有的預(yù)測MCI進(jìn)展的模型存在局限性，包括辨別力較差以及陽性預(yù)測值較低?？傊?，需要更好的預(yù)測模型，它能夠闡釋有認(rèn)知減退危險(xiǎn)老年人中的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、神經(jīng)精神病學(xué)、生物學(xué)以及病理學(xué)異質(zhì)性。

    競爭性危險(xiǎn)是另一個(gè)需要考慮的重要因素，盡管MCI患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)增加，其死亡率也增加。危險(xiǎn)預(yù)測模型應(yīng)對MCI患者死于競爭性病因（尤其是心血管疾病和癌癥）之前發(fā)生癡呆的可能性進(jìn)行評估。遺憾的是，與死于非癡呆性原因的危險(xiǎn)相比，J夫人發(fā)生癡呆的絕對危險(xiǎn)，或她在未來幾年內(nèi)認(rèn)知能力能否穩(wěn)定或出現(xiàn)改善，目前臨床醫(yī)師并未掌握她的充分信息。

    未來的方向

    老年人會擔(dān)憂認(rèn)知減退問題，大多數(shù)患者偏愛能夠提示未來發(fā)生阿爾茲海默病危險(xiǎn)的測試。這些因素連同危險(xiǎn)分層診斷技術(shù)的變化，預(yù)示著MCI診斷和管理指南很可能會在未來10年內(nèi)處于不斷變化和有爭議的狀態(tài)中。

    由于目前可用的干預(yù)措施對預(yù)防或者延緩MCI進(jìn)展至癡呆的有效性有限，導(dǎo)致下列問題的重要性增加：臨床醫(yī)師就干預(yù)措施的益處與危險(xiǎn)之間的平衡進(jìn)行討論，以及患者日后的生活目標(biāo)和對醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的偏好。鑒于與MCI診斷測試相關(guān)的巨大的財(cái)政成本，以及情緒困擾和社交恥辱感，一些患者和家庭可能選擇放棄進(jìn)行診斷性評估。如果有朝一日找到一種安全有效的、可用于阿爾茲海默病臨床前期和癡呆的緩解病情藥物，那么，有關(guān)何時(shí)以及如何診斷和治療MCI（以及阿爾茲海默病臨床前期）的臨床決策，很可能就會發(fā)生顯著的變化。與此同時(shí)，初級醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床醫(yī)師可為像J夫人一樣的患者踐行健康的生活方式行為提供支持，將因多重用藥和并存疾病的危險(xiǎn)降至最低，為患者和家庭提供關(guān)于如何最好地規(guī)劃未來的咨詢服務(wù)。