發(fā)表于柳葉刀雜志上的文章從目前現(xiàn)狀和未來發(fā)展綜述了大環(huán)內(nèi)酯類藥物在哮喘治療中的地位，小編整理如下：

    前言

    大環(huán)內(nèi)酯類是使用最廣泛的抗生素之一，其治療慢性呼吸疾病范圍較廣，其中包括囊性纖維化，非囊性纖維化支氣管擴張以及慢阻肺（COPD）。

    對于具有慢性氣道炎癥和支氣管高反應(yīng)的哮喘而言，大環(huán)內(nèi)酯類是及有吸引性的治療選擇。慢性哮喘經(jīng)常合并急性加重，而急性加重大多是由呼吸道病毒感染誘發(fā)。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類的免疫調(diào)節(jié)和潛在的抗病毒特性，其治療哮喘可獲益。另外，大環(huán)內(nèi)酯類可廣譜覆蓋包括非典型肺炎支原體和肺炎衣原體在內(nèi)的呼吸道病原體，而肺炎支原體和肺炎衣原體均與慢性哮喘和急性發(fā)作相關(guān)。

    大環(huán)內(nèi)酯類具有一個至少12種元素組成的大的內(nèi)酯環(huán)，通過對環(huán)的大小和結(jié)構(gòu)進(jìn)行更改，可獲得不同特性的藥物。例如，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素和醋竹桃霉素含有14元環(huán)，而阿奇霉素含有15元環(huán)。此結(jié)構(gòu)的微妙改變產(chǎn)生了新的大環(huán)內(nèi)酯類，特別是阿奇霉素，生物利用度，酸穩(wěn)定性和半衰期（40-68 h）均得到改善。酮內(nèi)酯，如泰利霉素，衍生自阿奇霉素且結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類相似；與其它大環(huán)內(nèi)酯類相比，酮內(nèi)酯有兩個細(xì)菌核糖體結(jié)合位點，可較好的抵抗對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的病原體。

    使用大環(huán)內(nèi)酯類治療哮喘的科學(xué)依據(jù)可能具有說服力，但其臨床試驗療效卻存在差異性，可能因為很多研究存在不足。雖然近期的一項薈萃分析顯示使用大環(huán)內(nèi)酯類3周或以上可改善呼氣風(fēng)流速，臨床癥狀，生活質(zhì)量和氣道高反應(yīng)性，但2005年的一項Cochrane數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析結(jié)果是不確定的。然而，抗生素的耐藥風(fēng)險和長期使用大環(huán)內(nèi)酯類的不良反應(yīng)必須納入考慮。

    雖然目前使用大環(huán)內(nèi)酯類治療哮喘難以評判，但似乎有理由對其保持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。哮喘是一種具有不同表型和亞型的異質(zhì)綜合征。大環(huán)內(nèi)酯類可有效治療某些表型患者。最近的一項研究顯示，阿奇霉素治療可顯著減少嚴(yán)重嗜中性粒細(xì)胞性哮喘亞組患者病情急性加重頻率，雖然獲益機制尚不清楚。但此研究的主要終點是在26周治療期間的病情急性加重頻率。通常FEV1被視為主要衡量結(jié)果，而急性加重頻率可能更具有臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

    此篇綜述，我們評估慢性哮喘和急性加重的臨床試驗證據(jù)，并討論大環(huán)內(nèi)酯類的科學(xué)價值以及與哮喘病理生理的相關(guān)性。最后，還討論大環(huán)內(nèi)酯類治療的潛在危險，未來研究發(fā)展和其治療哮喘的臨床方向。

    臨床研究：矛盾的證據(jù)

    在20世紀(jì)中葉，口服糖皮質(zhì)激素廣泛用于維持和搶救治療，被認(rèn)為可改善中重度哮喘管理。但此改善需以皮質(zhì)激素產(chǎn)生的副作用為代價，因此被迫尋求節(jié)制激素療法研究。

    1958年，Kaplan 和Goldin報道醋竹桃霉素可減少因頻繁感染導(dǎo)致急性加重的哮喘患者的咳痰量和激素使用量，其它研究也顯示相似的節(jié)制激素效果。醋竹桃霉素還可抑制甲基強的松龍清除，可進(jìn)一步增強節(jié)制激素。但在**龍中未見此療效。

    雖然長期大環(huán)內(nèi)酯類治療可降低重度哮喘患者口服糖皮質(zhì)激素維持使用劑量，但對肝毒性的憂慮限制了其廣泛使用。吸入性糖皮質(zhì)激素的使用極大的降低了口服糖皮質(zhì)激素對哮喘維持治療的劑量，因此臨床研究的重點從節(jié)制激素療法轉(zhuǎn)向輔助療法。

    哮喘臨床研究采用一系列測量方法定量評估大環(huán)內(nèi)酯類療效并確定是否某些疾病特征可更好的對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生反應(yīng)。但這些結(jié)果存在矛盾性，并可能與多種因素相關(guān)。

    哮喘表型

    哮喘的異質(zhì)性可引起患者不同的自然史和治療反應(yīng)，因此大環(huán)內(nèi)酯類治療不可能對所有表型患者均有效。不同哮喘表型的聯(lián)合分析會部分解釋臨床研究中模凌兩可的結(jié)果。由于COPD的產(chǎn)生和病理生理也有異質(zhì)性，因此在分析COPD研究時也會遇到此問題。

    嗜中性粒細(xì)胞性哮喘較其它哮喘亞型對大環(huán)內(nèi)酯類治療響應(yīng)更佳；此類患者的特點是氣道中最豐富的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，對吸入糖皮質(zhì)激素等常規(guī)療法響應(yīng)較差，且多見于重度哮喘患者。

    Brusselle及其同事報道，與安慰劑相比，阿奇霉素可顯著降低重度嗜中性粒細(xì)胞性哮喘患者急性加重頻率，但對所有患者進(jìn)行綜合分析時，此獲益消失。此作用機制尚不清楚，可能與大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌作用和免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)。嗜中性粒細(xì)胞性哮喘與細(xì)菌負(fù)荷和白細(xì)胞介素8增加相關(guān)。Simpson及其同事的研究顯示，克拉霉素治療顯著減少重度哮喘患者痰液中白細(xì)胞介素8濃度和中性粒細(xì)胞數(shù)目。此療效首先在彌漫性泛細(xì)支氣管炎中發(fā)現(xiàn)，在此疾病中中性粒細(xì)胞性炎癥發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    慢性非典型病原體感染

    眾多研究探討慢性肺炎衣原體或肺炎支原體感染是否對大環(huán)內(nèi)酯類治療有更好反應(yīng)，但結(jié)果并不相符。

    Kraft及其同事報道，克拉霉素治療經(jīng) PCR證實的上部和下部呼吸道樣本感染肺炎衣原體或肺炎支原體的哮喘者，可顯著增加其FEV1.但Sutherland及其同事未重現(xiàn)類似結(jié)果，且克拉霉素顯著改善PCR陰性組患者的氣道高反應(yīng)性。此對立性結(jié)果可能與慢性非典型病原體感染的難以準(zhǔn)確診斷相關(guān)。血清學(xué)和PCR的聯(lián)合是檢測非典型病原體感染的金標(biāo)準(zhǔn)。由于病原體培養(yǎng)靈敏性較低，血清學(xué)和PCR的靈敏性可變，因此兩個研究中雖然使用相似的樣本和PCR技術(shù)，但PCR檢測出的肺炎支原體和肺炎衣原體的感染率不同。

    疾病嚴(yán)重程度和癥狀控制

    哮喘嚴(yán)重程度的評估主要基于患者治療前的臨床癥狀和達(dá)到充分的控制癥狀所使用的最低藥物劑量。

    大環(huán)內(nèi)酯類似乎可有效治療癥狀難以控制的重度嗜中性粒細(xì)胞性哮喘。相反，對于基線時吸入高劑量糖皮質(zhì)激素即可控制癥狀的中至重度哮喘兒童，不能從大環(huán)內(nèi)酯類治療中獲益。同樣，對于基線時吸入低劑量糖皮質(zhì)激素控制癥狀不佳的吸煙的嗜中性粒細(xì)胞哮喘患者，使用大環(huán)內(nèi)酯類治療后癥狀無顯著改善。

    研究者認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類短期治療（12周）可能是造成此差異的原因。但是，癥狀未充分控制的輕至中度哮喘患者在增加額外治療前應(yīng)吸入高劑量糖皮質(zhì)激素以進(jìn)行優(yōu)化，主要是因為吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或未聯(lián)合長效β受體激動劑均可改善癥狀和肺功能并減少急性加重風(fēng)險。另外，對于哮喘癥狀已控制的患者而言，很難檢測某種臨床癥狀的顯著改善。