在2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭大會(huì)上，Milton S Packer博士（德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心）與參會(huì)專家討論了PARADIGM-HF研究的結(jié)果和相關(guān)問(wèn)題。而早在3月底，諾華就已經(jīng)宣布PARADIGM-HF研究達(dá)到主要終點(diǎn)并提前終止的消息。

    Packer表示，這意味著該研究展示了LCZ696與大劑量ACEI類藥物依那普利相比，在降低心血管死亡率及主要終點(diǎn)（心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)）方面具有令人信服的優(yōu)越性。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于慢性心衰患者的治療有著深遠(yuǎn)的影響。

    LCZ696的利好消息與Serelaxin最近遭受的挫折形成了鮮明對(duì)比。上周，F(xiàn)DA顧問(wèn)委員會(huì)建議不批準(zhǔn)Serelaxin用于急性心力衰竭的治療，理由是該藥改善癥狀的證據(jù)不足，這與歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)同樣建議不批準(zhǔn)Serelaxin的建議形成了呼應(yīng)。

    研究簡(jiǎn)介

    PARADIGM-HF研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期研究，是目前關(guān)于慢性心力衰竭藥物治療最大的前瞻性臨床試驗(yàn)，但不是安慰劑對(duì)照研究；它旨在探討一種具有潛在治療慢性心衰的新藥LCZ696是否能夠替代（而不僅是優(yōu)于）傳統(tǒng)的ACEI類藥物。該試驗(yàn)有一個(gè)大膽的目標(biāo)，即提供令人信服的證據(jù)來(lái)取代目前的慢性心衰治療基石——RAS抑制劑。擬隨訪20年，主要終點(diǎn)為心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)。

    PARADIGM-HF于2009年啟動(dòng)，最終有1042個(gè)中心參與，將8458例慢性心衰（NYHA 2-4級(jí)，LVER≤35%，利鈉肽升高，至少ACEI/ARB治療4周）患者隨機(jī)分組，一組給予依那普利10mg bid，一組給予LCZ696 200mg bid；同時(shí)給予指南推薦的其他治療。

    關(guān)于LCZ696

    LCZ696是一種血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI），由血管緊張素受體抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑前藥AHU377組成；LCZ696是一種首創(chuàng)新藥，以多種方式作用于心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，可擴(kuò)張血管。Packer說(shuō)，這會(huì)大大增強(qiáng)RAS抑制作用。LCZ696需每日口服2次。

    ARNI已經(jīng)在高血壓治療中顯示出療效，其降壓效果由于纈沙坦；LCZ696還能改善心衰嚴(yán)重程度，改善射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者的心臟結(jié)構(gòu)，在一個(gè)小型研究中顯示出優(yōu)于纈沙坦的療效。

    研究結(jié)果

    與依那普利相比，LCZ696可推遲心血管疾病患者死亡并可減少因心臟衰竭的住院率，這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中LCZ696顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，因此數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）敦促研究者停止研究。

    Packer表示，該研究的更多數(shù)據(jù)將于2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上（夏末，西班牙巴塞羅那）公布。

    研究評(píng)論

    Clyde Yancy博士（芝加哥西北大學(xué)）指出，該研究可能從根本上改變目前的慢性心衰臨床實(shí)踐，在近20年中該領(lǐng)域都沒(méi)有這么大的期待了。同時(shí)，Yancy分析了可能阻礙LCZ696取代RAS抑制劑的因素：首先，這些數(shù)據(jù)是否有效？早期終止試驗(yàn)往往會(huì)夸大獲益而低估安全風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該對(duì)研究數(shù)據(jù)仔細(xì)審查。第二，納入的患者心衰程度較輕微，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示70%的患者NYHA分級(jí)為二級(jí)。另一個(gè)問(wèn)題是，如何將研究結(jié)果應(yīng)用于了臨床？納入的患者來(lái)自于不同的國(guó)家，5%來(lái)自美國(guó)，10%來(lái)自俄羅斯，不同亞組的結(jié)果可能有差異。此外，還有藥物安全性和副作用的問(wèn)題。血管性水腫是該類藥物的常見(jiàn)副作用。