一個(gè)多世紀(jì)前，英國外科醫(yī)師Stephen Paget提出著名的Paget學(xué)說，即“種子土壤學(xué)說”：“種子”（腫瘤細(xì)胞）的生長，需要合適的“土壤”(腫瘤微環(huán)境)。而惡性腫瘤的“種子”是否反過來影響其生長的“土壤”，形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)？最近中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤中心宋爾衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果解答了這一問題。該項(xiàng)研究于2014年5月13日在國際腫瘤學(xué)頂級(jí)雜志Cancer cell （2014，25（5））正式發(fā)表。

    乳腺癌是全世界和我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)平均每3分鐘有一名女性被診斷乳腺癌，而我國女性乳腺癌發(fā)病率也正以每年3%—4%的增長率急劇上升，遠(yuǎn)高于世界平均增長速度。中國人口協(xié)會(huì)2010年發(fā)布的《中國乳腺疾病調(diào)查報(bào)告》顯示，2003-2009年的7年間，我國城市乳腺癌患者死亡率增長了38.91%；國家癌癥中心和衛(wèi)計(jì)委疾病預(yù)防控制局公布的2009年乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：我國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位。乳腺癌已成為當(dāng)今危害女性健康的第一“***”。

    腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌死亡的主要原因。雖然乳腺癌治療目前已有長足進(jìn)步，但腫瘤轉(zhuǎn)移無疑對(duì)患者是一場(chǎng)致命的災(zāi)難。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中數(shù)目最多的炎癥細(xì)胞，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞都分布在腫瘤侵襲的前沿，提示兩者具有相互作用。但因?yàn)槟[瘤微環(huán)境在體研究中的困難，該猜想一直停留在假說水平。

    宋爾衛(wèi)教授課題組通過乳腺癌細(xì)胞株和人原代巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)模型，首次揭示發(fā)生了EMT的乳腺癌細(xì)胞比未發(fā)生EMT的乳腺癌細(xì)胞更具有激活巨噬細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)；炎癥因子芯片檢查發(fā)現(xiàn)，發(fā)生EMT的乳腺癌細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子GM-CSF，以及大量代謝產(chǎn)物乳酸，共同激活巨噬細(xì)胞；而巨噬細(xì)胞又可分泌趨化因子CCL18誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT和分泌細(xì)胞因子GM-CSF，從而形成惡性循環(huán)環(huán)路。

    人巨噬細(xì)胞和鼠巨噬細(xì)胞差異很大，人腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的許多細(xì)胞因子都沒有鼠的同源蛋白，這成為利用動(dòng)物模型研究腫瘤微環(huán)境的瓶頸。宋爾衛(wèi)課題組通過把人造血干細(xì)胞移植到經(jīng)放療處理的免疫缺陷小鼠，隨后在鼠脂肪墊注射人腫瘤細(xì)胞，建立了人源化小鼠腫瘤模型；通過在該模型的研究，發(fā)現(xiàn)拮抗細(xì)胞因子GM-CSF或趨化因子CCL18的功能，能夠抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。此外，對(duì)中國三個(gè)乳腺癌中心1000多例乳腺癌臨床標(biāo)本和國際腫瘤數(shù)據(jù)庫Oncomine的分析，證實(shí)了乳腺癌細(xì)胞GM-CSF表達(dá)與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞CCL18的表達(dá)水平呈正相關(guān)，并與癌細(xì)胞EMT表型和病人的不良預(yù)后密切關(guān)聯(lián)。

    該研究闡明了在非可控性炎癥微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可塑性與炎癥細(xì)胞激活狀態(tài)之間的互動(dòng)機(jī)制；為發(fā)展針對(duì)腫瘤微環(huán)境的乳腺癌新型靶向藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，特別是對(duì)內(nèi)分泌治療和Her2靶向治療均不敏感的三陰性乳腺癌的治療提供了新靶點(diǎn)；此外，該研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，IL-8、GROs等細(xì)胞因子表達(dá)升高，這些細(xì)胞因子對(duì)腫瘤血管形成、粒細(xì)胞浸潤等腫瘤微環(huán)境改變具有重要調(diào)控作用，這為乳腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入探索和治療新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)提供了新思路。