根據(jù)2014年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的臨床前結(jié)果稱，抗HER2靶向治療——曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的組合，與一組稱為成纖維細(xì)胞生長因子受體的蛋白質(zhì)活化升高有關(guān)，而這組蛋白質(zhì)是目前某些正在研發(fā)的藥物的靶點(diǎn)。
 

    大約20%的乳腺癌患者出現(xiàn)蛋白質(zhì)HER2水平升高，稱之為HER2陽性。針對HER2的藥物可改善HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，但大多數(shù)腫瘤最終對這些治療藥物耐藥。

    “大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，兩種HER2靶向藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)治療，”納什維爾范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究助理Joan T.Garrett說。“然而，HER2雙重阻滯劑耐藥最終還是會(huì)出現(xiàn)。”

    “這項(xiàng)研究旨在確定HER2陽性腫瘤是如何對曲妥珠單抗和拉帕替尼HER2雙重阻滯劑產(chǎn)生耐藥性的， ”她繼續(xù)說。 “我們的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF3,4和19擴(kuò)增與這種聯(lián)合用藥耐藥具有相關(guān)性，其具有非凡的意義，因?yàn)樗_辟了一種研究途徑，如果所有結(jié)果與我們迄今為止得到的結(jié)果一致的話，這種途徑可為FGFR抑制劑臨床試驗(yàn)提供基礎(chǔ)。”

    Garrett和同事們通過給包含人HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系的荷瘤小鼠使用曲妥珠單抗和拉帕替尼治療開始這項(xiàng)研究。腫瘤消失則治療終止。但是，某些小鼠出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，對下一步的曲妥珠單抗和拉帕替尼治療無應(yīng)答。90%以上的腫瘤對第二種HER2靶向聯(lián)合治療——曲妥珠單抗和帕妥珠單抗無應(yīng)答。

    研究人員用來研究曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥分子機(jī)制的一種方法是新一代的基因組測序。5種曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥腫瘤及5種聯(lián)合藥物敏感腫瘤分析表明，有一種耐藥腫瘤具有基因FGF3,FGF4和FGF19的額外拷貝。據(jù)Garrett稱，這些基因可產(chǎn)生粘附FGFR,引發(fā)細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)。

    Garrett和他的同事發(fā)現(xiàn)，具有基因FGF3,FGF4和FGF19額外拷貝的腫瘤細(xì)胞顯示FGFR活化升高的信號，如FGFR磷酸化水平檢測所示。

    “這表明，F(xiàn)GFR信號的放大可能是HER2雙重阻滯劑獲得性耐藥機(jī)制，”Garrett說。“我們正處于試驗(yàn)的早期，這項(xiàng)試驗(yàn)旨在檢測阻斷FGFR藥物，即FGFR抑制劑，是否對曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療耐藥小鼠有效。

    如果我們在該項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到腫瘤縮小或者消除，并能發(fā)現(xiàn)采用HER2的雙重阻滯劑治療的HER2陽性乳腺腫瘤患者的FGFR信號增強(qiáng)，那么我們將有一個(gè)很好的理由來開展臨床試驗(yàn)。

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