不合規(guī)的科學(xué)研究不僅會(huì)扼殺科研人員自身的職業(yè)前途，還會(huì)給整個(gè)科研單位的聲譽(yù)抹上污點(diǎn)，可最關(guān)鍵的問題還不是這些，而是會(huì)讓公眾喪失對(duì)科學(xué)的信任。不過來自英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的兩名心臟病學(xué)家Darrel Francis和Graham Cole 兩周前剛剛在《歐洲心臟雜志》上發(fā)表了一篇文章，他們?cè)谖恼吕镄Q，在心臟研究領(lǐng)域里發(fā)生的不合規(guī)問題帶來的危害還要更大一些。之前供職于荷蘭伊拉斯姆斯大學(xué)（的心臟病專家Don Poldermans現(xiàn)在已經(jīng)身敗名裂了，就是由于他的學(xué)術(shù)不端行為，可能使全歐洲80多萬人失去了生命。不過這篇文章刊出之后很快就被該雜志撤稿了。

    相關(guān)試驗(yàn)收入2009ESC指南 或致80萬人死亡

    Poldermans是一位著名的專家，他發(fā)表過300多篇論文，不過于2011年的11月被所供職的大學(xué)解聘，因?yàn)榇髮W(xué)調(diào)查之后認(rèn)為，他存在學(xué)術(shù)不端行為，比如存在數(shù)據(jù)造假等問題。Poldermans曾經(jīng)擔(dān)任過兩個(gè)極具影響力的臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人，這兩個(gè)臨床試驗(yàn)都是驗(yàn)證β受體阻斷劑類藥物對(duì)于（非心臟）外科手術(shù)病人是否具備保護(hù)作用。這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論被歐洲心臟病學(xué)會(huì)采納，收錄進(jìn)入了2009版的《歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南》當(dāng)中，將β受體阻斷劑類藥物當(dāng)作手術(shù)病人的常規(guī)推薦用藥（不過美國(guó)版的指南在這一點(diǎn)上更加謹(jǐn)慎一點(diǎn)）。Francis和Cole指出，臨床實(shí)踐證明，Poldermans的這個(gè)結(jié)論不僅沒有挽救更多的生命，反而還危害了更多的生命。

    Francis和Cole撰寫的這篇文章在EHJ的網(wǎng)站上只停留了不到48個(gè)小時(shí)就被刪除了。據(jù)該雜志編輯，瑞士蘇黎世大學(xué)的Thomas Lüscher介紹，這是因?yàn)樵撐恼虏]有經(jīng)受同行評(píng)議。EHJ雜志也在今年1月23日正式登出了官方的撤稿聲明，目前這篇文章正在接受評(píng)審。不過Cole和Francis表示，他們都是根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得出了80萬這個(gè)驚人的死亡人數(shù)數(shù)字，他們得出的結(jié)論又再次燃起了關(guān)于β受體阻斷劑類藥物對(duì)手術(shù)病人的心臟是否具備保護(hù)作用的爭(zhēng)論。一些科研人員認(rèn)為，Cole和Francis“發(fā)表”的這篇文章也提醒我們，某些還不太確定、甚至可能存在學(xué)術(shù)不端行為的科學(xué)研究的確有可能給臨床醫(yī)療工作帶來非常大的影響。“不幸的是，這正是當(dāng)我們?cè)谧珜懸环輹?huì)影響到千千萬萬普通患者的臨床推薦指南時(shí)，所發(fā)生的情況。”Francis這樣評(píng)價(jià)道。

    不過這份臨床指南的擁護(hù)者們卻反駁說，80萬的數(shù)字含有很大的水分。比如Lüscher就認(rèn)為Francis等人忽視了指南里明確指出的注意事項(xiàng)。Poldermans表示他也看到了這篇指責(zé)他的文章，不過他拒絕發(fā)表評(píng)論，他還在等雜志社的評(píng)議結(jié)果和這篇文章的最終版本。Francis和Cole希望他們的文章能夠在近期內(nèi)重新發(fā)表。

    還原爭(zhēng)議始末 問題由來已久

    其實(shí)關(guān)于是否應(yīng)該給患有心臟病的（非心臟）手術(shù)病人使用β受體阻斷劑藥物這個(gè)問題，科學(xué)家們已經(jīng)爭(zhēng)論很久了。

    β受體阻斷劑類藥物主要用于治療高血壓、心衰、偏頭痛等疾病，可以拮抗腎上腺素等應(yīng)激激素對(duì)肌肉細(xì)胞的作用。所以有人認(rèn)為給需要接受（非心臟）手術(shù)的心臟病患者使用β受體阻斷劑類藥物可以拮抗手術(shù)時(shí)分泌的應(yīng)激激素的作用，對(duì)患者的心臟加以保護(hù)。但是使用這類藥物也會(huì)加劇手術(shù)時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的低血壓?jiǎn)栴}。

    在20世紀(jì)70年代和80年代，臨床醫(yī)生們都認(rèn)為，如果一直服用β受體阻斷劑類藥物的心臟病患者需要接受手術(shù)，那么應(yīng)該暫時(shí)中斷用藥?？墒堑搅?996年，一項(xiàng)小型的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β受體阻斷劑類藥物可以降低心臟病患者術(shù)后發(fā)生心梗的風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)使用這類藥物對(duì)患者是有益的。

    于是Poldermans等人也隨后啟動(dòng)了名為DECREASE I的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，繼續(xù)研究這個(gè)問題。他們當(dāng)時(shí)一共招募了112名患者，這些志愿者全都是心臟病患者。這次臨床試驗(yàn)的結(jié)果非常明顯，在接受手術(shù)30天之前開始服用β受體阻斷劑類藥物的實(shí)驗(yàn)組中，只有3.4%的人因?yàn)樾呐K原因死亡，或者在術(shù)后一個(gè)月之內(nèi)發(fā)生了非致命性心梗，可是對(duì)照組的死亡率卻高達(dá)34%,這一結(jié)果發(fā)表在了1999年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

    這項(xiàng)研究得出的結(jié)果使大家開始接受這樣一種觀點(diǎn)，即應(yīng)該給接受高危手術(shù)的心臟病患者使用β受體阻斷劑類藥物。但是后面的研究卻又得出了不一樣的結(jié)論。

    2008年，另外一個(gè)名為POISE的大型臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果得以發(fā)表，該研究也發(fā)現(xiàn)在術(shù)后的1個(gè)月之內(nèi)，在圍手術(shù)期使用了β受體阻斷劑類藥物的患者情況更好，發(fā)生心梗的比例也更低，但是該研究也發(fā)現(xiàn)使用這類藥物的患者更容易發(fā)生中風(fēng)事件，而且中風(fēng)后的死亡率更高?？墒窃赑OISE研究中，患者們只是在手術(shù)前的2至4個(gè)小時(shí)才開始使用β受體阻斷劑類藥物，Poldermans等人認(rèn)為他們的用藥時(shí)間太短了。而且POISE研究使用的藥物也與DECREASE I研究不一樣，給藥的劑量也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DECREASE I研究。POISE項(xiàng)目的科研人員則回應(yīng)稱，他們這么做是想反應(yīng)在實(shí)際生活中最真實(shí)的用藥情況。

    一年之后的2009年，Poldermans又啟動(dòng)了DECREASE IV臨床試驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻斷劑類藥物對(duì)于存在中等風(fēng)險(xiǎn)的患者有幫助。

    Poldermans的觀點(diǎn)最終占據(jù)了上風(fēng)。2009年，ESC一個(gè)由Poldermans擔(dān)任主席的委員會(huì)發(fā)布了一份最新的臨床實(shí)踐指南，其中就指出，β受體阻斷劑類藥物對(duì)于接受高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的心臟病患者具有保護(hù)作用，而且還強(qiáng)調(diào)“有充分的試驗(yàn)結(jié)果證明”,使用β受體阻斷劑類藥物對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)的患者同樣有幫助。

    可是后來在一個(gè)并不涉及β受體阻斷劑類藥物的研究工作中發(fā)現(xiàn)Poldermans存在學(xué)術(shù)不端行為，于是有人聯(lián)想到與β受體阻斷劑類藥物有關(guān)的工作是否也存在問題。2012年，大學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)提交的第二份調(diào)查報(bào)告認(rèn)定，DECREASE IV項(xiàng)目在多個(gè)方面存在疏漏和科學(xué)不正確的問題。委員會(huì)指出，該項(xiàng)目所得結(jié)論的可靠性和可信程度值得推敲（不過那篇論文并沒有被撤銷）。據(jù)伊拉斯姆斯大學(xué)委員會(huì)的發(fā)言人介紹，預(yù)計(jì)于今年夏天結(jié)束的第3次調(diào)查還將對(duì)DECREASE I項(xiàng)目進(jìn)行徹查。

    Francis認(rèn)為，到那時(shí)，DECREASE I項(xiàng)目和DECREASE IV項(xiàng)目的結(jié)論都將不會(huì)再出現(xiàn)在任何一份臨床指南當(dāng)中。Francis等人對(duì)2013年7月發(fā)表的11項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，他們發(fā)現(xiàn)使用了β受體阻斷劑類藥物的患者的死亡率提高了27%,即全歐洲估計(jì)有80萬人因此而死亡。

    這篇文章也把矛頭瞄準(zhǔn)了ESC,因?yàn)樗麄儗?duì)Poldermans事件的反應(yīng)太過遲鈍。Francis認(rèn)為ESC應(yīng)該在2011年爆出Poldermans丑聞之后的第一時(shí)間就撤銷（至少應(yīng)該修改）當(dāng)年頒布的臨床實(shí)踐指南?？墒荅SC當(dāng)時(shí)卻發(fā)表了一份聲明，宣稱他們的臨床實(shí)踐指南都有非常堅(jiān)實(shí)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)做后盾。只是到了2013年的3月，ESC才表示會(huì)有一個(gè)專門的委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)臨床實(shí)踐指南進(jìn)行修改。到了同年的8月，ESC做了進(jìn)一步的表態(tài)，他們表示不應(yīng)該常規(guī)使用β受體阻斷劑類藥物，但是可以具體情況具體分析。該修訂委員會(huì)預(yù)計(jì)在今年8月完成最后的修訂工作。Lüscher在EHJ將于下周發(fā)表的社論中這樣寫到：“由于我們現(xiàn)在還不了解當(dāng)年DECREASE I項(xiàng)目發(fā)表在NEJM上的那篇文章的可信度的真實(shí)情況，所以不便就此事發(fā)表確定的評(píng)價(jià)。”

    伊拉斯姆斯大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Eric Boersma是兩個(gè)DECREASE研究的合作者之一，也參與制訂了當(dāng)年那份臨床實(shí)踐指南，他認(rèn)為Francis和Cole在計(jì)算患者風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)生了運(yùn)算錯(cuò)誤。Boersma表示，POISE研究的數(shù)據(jù)有問題，因?yàn)樵赑OISE研究中使用的β受體阻斷劑藥物本身就存在一定的危險(xiǎn)。所以Boersma認(rèn)為，不要使用POISE研究的數(shù)據(jù)。如果在手術(shù)開始前1周，甚至更早一些開始使用β受體阻斷劑藥物，不論DECREASE的結(jié)果如何，根據(jù)他自身對(duì)文獻(xiàn)的理解，認(rèn)為這樣做是有好處的。

    美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院（New York University School of Medicine in New York City）的心臟病專家S**al Bangalore曾經(jīng)于2008年進(jìn)行過一次薈萃分析，對(duì)使用β受體阻斷劑藥物的作法提出過質(zhì)疑，他認(rèn)為解決這個(gè)問題的唯一辦法就是再做一次臨床試驗(yàn)。不過Boersma認(rèn)為再做一次臨床試驗(yàn)可不容易。Boersma和包括Poldermans在內(nèi)的同事們一起嘗試過開展一次大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，但是卻找不到科研經(jīng)費(fèi)。因?yàn)?beta;受體阻斷劑藥物已經(jīng)過了專利保護(hù)期，所以制藥企業(yè)對(duì)這種研究毫無興趣。Boersma認(rèn)為現(xiàn)在再做這種試驗(yàn)的難度更大，因?yàn)榇罅康幕颊叨家呀?jīng)常規(guī)使用這類藥物了，基本上很難找到?jīng)]有用過藥物的“陰性”志愿者。

    德國(guó)Cochrane中心的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Gerd Antes認(rèn)為，即便Francis和Cole提出的80萬人這個(gè)數(shù)字有點(diǎn)出入，但他們還是指出了一個(gè)非常重要的問題。Antes說道：“在學(xué)術(shù)不軌事件發(fā)生后，試圖消弭公眾反應(yīng)的力量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大過勇敢地站出來指出問題的力量。我自己就了解很多案例，如果多一些異議就好了。因此Francis和Cole也得到了他們應(yīng)有的關(guān)注。”