格雷夫斯病( Graves' disease，GD)是促甲狀腺受體抗倒(TRAb)**促甲狀腺激素(TSH)受體而引起甲狀腺激素過度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)。其臨床表現(xiàn)有甲狀腺毒癥、甲狀腺腫大、脛前黏液性水腫、甲狀腺相關(guān)性眼病( thyroid-associated ophlhalmopalhy, TAO)等。大約半數(shù)GD甲狀腺功能TAO的體征和(或)癥狀，其中5%的患者病情較為嚴(yán)重。TAO又名Graves’眼病(Graves’ophthalmopathy)、浸潤性突眼、甲狀腺眼病等，TAO除見于GD，亦可見于甲狀腺功能減退、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常者。其臨床表現(xiàn)為怕光、流淚、眼部**、脹痛、異物感、復(fù)視、視野減小、視力減退等。由于眼球高度突出，眼瞼不能閉合，球結(jié)膜和角膜常暴露在外，故易受外界**導(dǎo)致結(jié)膜充血、水腫、角膜炎、角膜潰瘍，嚴(yán)重者可致失明。故無論是對于改善患者預(yù)后或是提高患者的生活質(zhì)量，能夠有效治療TAO都是非常重要的。

　　目前臨床上治療TAO患者的方法主要有局部治療、糖皮激素、放射性核素、眼眶照射和手術(shù)治療，但這些方法常常都能有效改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

　　● 糖皮質(zhì)激素通常針對活動(dòng)期TAO，也可作為眼眶減壓術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備，同時(shí)有研究表明甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合云克(99Tc-MDP)治療TAO更有效、更安全，但糖皮質(zhì)激素尤其是靜脈給藥易導(dǎo)致眼壓升高、血壓升高及原有疾病加重(肝功能異常、急性心血管事件、糖尿病血糖控制欠佳)等并發(fā)癥。

　　● 放射性核素治療，目前研究最多的就是云克(99Tc-MDP)，主要針對甲狀腺功能亢進(jìn)伴浸潤性突眼的治療，而關(guān)于使用云克治療其他原因引起的TAO的相關(guān)報(bào)道甚少。

　　● 眼眶放射治療主要是發(fā)揮其非特異性抗炎的作用，眼眶放療能抑制對輻射敏感的淋巴細(xì)胞浸潤眼眶。目前對于TA0患者，眼眶放射仍然是有效且安全的二線治療方法，治療時(shí)最好聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，但易導(dǎo)致持續(xù)性眼外肌發(fā)炎。

　　● 眼眶矯形手術(shù)治療只能對癥治療，可一定程度改善患者的生活質(zhì)量。有研究顯示甲狀腺切除對于改善TAO患者的預(yù)后也有一定作用。

　　上述研究表明傳統(tǒng)的治療方法不僅不能有效解決問題，而且還會帶來不少不良反應(yīng)。近年來不少研究基于TAO的發(fā)病機(jī)制，對TAO的治療開辟了新的治療途徑。TAO是發(fā)生在眶內(nèi)與甲狀腺自身免疫紊亂相關(guān)的炎癥性眼病，免疫炎癥反應(yīng)主要累及眼眶軟組織及眼外肌，導(dǎo)致眼眶重塑。其確切的發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，可能與自身免疫、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。

　　TA0明確的危險(xiǎn)因素包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥的放射碘治療、吸煙、治療前T3高水平(≥5 nmol/L)、治療前TRAb高水平(>50% TBⅡ抑制或TSI>8.8 IU/L)和放射碘治療后甲狀腺功能減退癥。近年來人們開始嘗試使用新型免疫抑制劑(利妥昔單抗、沙力度胺、英夫利昔單抗、依那西普等)治療TAO，使TAO患者的癥狀得到明顯改善，臨床活動(dòng)評分( clinical aclivity score，CAS)顯著降低。下面就根據(jù)其發(fā)病機(jī)制具體討論一下關(guān)于TAO治療的新途徑。

　　一、B細(xì)胞單抗

　　TAO主要與細(xì)胞免疫有關(guān)，被激活的T細(xì)胞表面與眼局部的成纖維細(xì)胞結(jié)合，分泌白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β等細(xì)胞因子，**成纖維細(xì)胞增殖并分泌大量糖胺聚糖，沉積于球后，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤。體液免疫在TAO的發(fā)生及發(fā)展中也占有不小地位。一方面，B細(xì)胞可識別導(dǎo)致TAO致病的自身抗原(促甲狀腺素受體和**受體-1)，產(chǎn)生自身抗體，開啟免疫應(yīng)答。另一方面，B細(xì)胞也可作為抗原呈遞細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞免疫。

　　鑒于β細(xì)胞對于TAO產(chǎn)生的重要性，臨床上若能成功抑制B細(xì)胞的活化，將成為治療TAO的一項(xiàng)重要選擇。國內(nèi)外學(xué)者對此開展了許多研究，其中以B淋巴細(xì)胞單抗——利妥昔單抗(riluximab，RTX)為最多。

　　研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔與B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合，可阻斷B細(xì)胞的活化與分化，進(jìn)而阻斷抗原的遞呈及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕TAO患者的自身免疫反應(yīng)。Salvi等進(jìn)行的關(guān)于RTX和糖皮質(zhì)激素治療TAO的對照研究中，隨訪18周后結(jié)果顯示，在改善TAO患者的局部炎癥反應(yīng)及降低CAS方面，RTX(9例)治療比靜脈糖皮質(zhì)激素(20例)治療效果更明顯。Kelvin等觀察了6例對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的患者，經(jīng)RTX治療后并隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)這些患者的眼眶炎癥及視神經(jīng)病變得到顯著改善且沒有復(fù)發(fā)，CAS也明顯下降。未經(jīng)治療時(shí)患者CAS=5.5±0.8(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后患者CAS=5.3±1.O，經(jīng)RTX治療后患者CAS=0.7±0.8，但眼球突出和斜視癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。此研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，患者在RTX治療期間可能發(fā)生尿路感染、高血壓急癥，其中1例患者在接受完RTX治療后3個(gè)月突發(fā)心源性猝死。上述報(bào)道證實(shí)了RTX治療對改善TAO臨床過程有效，但也偶爾會發(fā)生輸液反應(yīng)、惡心等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的也可導(dǎo)致肺損傷。Krassas等報(bào)道中顯示，1例患有嚴(yán)重TAO且對類固醇反應(yīng)遲鈍的患者采用RTX治療后效果不佳。

　　目前RTX仍只是應(yīng)用于少數(shù)TAO患者顯示其治療有效，而且關(guān)于其能達(dá)到的具體治療效果，是否有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療好轉(zhuǎn)后是否會復(fù)發(fā)以及若復(fù)發(fā)后再次采用RTX治療是否有效等問題，目前還不是十分清楚。

　　前面提到的報(bào)道僅是嘗試性治療，臨床上還不能具體實(shí)施開展，缺少大樣本、隨機(jī)對照研究。但在TAO的治療中，RTX生物制劑仍然為TAO患者帶來了新的希望，其開發(fā)了一個(gè)新興市場，具有無限的潛力和很大的發(fā)展前途，值得我們進(jìn)一步深入探討。

　　二、阻斷PPAR-γ途徑

　　來源于GD患者的眼眶成纖維細(xì)胞(orbital fjbroblasts，OF)表面高表達(dá)的CD40與T細(xì)胞表面的CD40L( CD154)結(jié)合導(dǎo)致幼稚T細(xì)胞大量克隆，進(jìn)而促進(jìn)IL-1、IL-6及IL-8等炎性因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及透明質(zhì)酸的產(chǎn)生。而過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-7)對脂肪細(xì)胞的分化起著重要作用，當(dāng)其被激動(dòng)劑激活時(shí)可促進(jìn)OF發(fā)生脂肪化。Levin等研究發(fā)現(xiàn)，使用PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮治療合并TAO病史的2型糖尿病和沒有合并TAO病史的2型糖尿病患者時(shí)均可加重患者的眼球突出。

　　沙力度胺[ N-2-(2，6-二氧-3-**基)-鄰苯二甲酰亞胺]又名反應(yīng)停，曾作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑，用于治療妊娠惡心、嘔吐，卻在全球發(fā)生了以往極其罕見的上萬例海豹肢畸形兒，但最近研究顯示其可下調(diào)PPAR-γ及TNF-a、IL-6的表達(dá)，抑制脂肪形成及抗TNF-a作用。這或許又將成功開辟治療TAO的一條新途徑，但沙力度胺的臨床不良反應(yīng)較大，容易導(dǎo)致畸形、周圍神經(jīng)炎、深靜脈血栓、心動(dòng)過緩、低血壓等不良反應(yīng)，但其衍生物來那度胺，為新一代免疫調(diào)節(jié)劑，其療效較好且不良反應(yīng)較少。但目前臨床上還沒有關(guān)于來那度胺治療TAO的相關(guān)報(bào)道。

　　近年來國外有人使用塞來昔布，一種選擇性環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑，治療1例患有TAO的72歲白人女性。此患者經(jīng)口服大劑量的松和減壓手術(shù)治療后均無明顯效果，后給予患者口服塞來昔布(每天2次，每次100 mg)。，治療8周后驚奇發(fā)現(xiàn)患者的視力和視野較前均有顯著改善，但患者服藥8周后出現(xiàn)胃部不適遂停藥。這是由于活化的T淋巴細(xì)胞可高表達(dá)選擇性環(huán)氧合酶2，產(chǎn)生某些前列腺素，如15D-P**2。這些前列腺素是脂肪細(xì)胞重要轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ的配體，若阻斷COX-2的活性，即可抑制成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化。有的研究也表明活化的T淋巴細(xì)胞不僅可高表達(dá)COX-2產(chǎn)生的15D-P**2，還可誘導(dǎo)增加產(chǎn)生IL-8，從而誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生。Bloise等研究表明，口服雙氯芬酸鈉，一種PPAR-γ的拮抗劑和COX-2抑制劑，治療輕度至中度TAO，最長服藥12個(gè)月(有的待癥狀或體征消失后停藥)，不僅能夠顯著緩解患者的眼部疼痛和復(fù)視，還能減輕眼外肌的活動(dòng)障礙和降低臨床活動(dòng)評分，中斷治療后也未見復(fù)發(fā)，但此研究對于改善眼球突出未見明顯效果。13例患者中僅有2例出現(xiàn)胃部不適，給予口服奧美拉唑后癥狀得到緩解。此外，治療期間隨訪患者肝腎功能，均未發(fā)現(xiàn)有受損的現(xiàn)象。

　　目前采用阻斷PPAR-γ途徑的方法治療的報(bào)道還比較少，而且在已報(bào)道的研究中采用此方法治療TAO也只針對特定的對象，樣本量小且局限，毒副作用也不是很清楚，缺乏大量的臨床隨機(jī)對照研究。故目前此方法還處于試驗(yàn)階段。

　　三、抗腫瘤壞死因子

　　TNF-a的炎癥反應(yīng)在各種自身免疫和非感染性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，在TAO的炎癥階段(活動(dòng)期)TNF-a水平升高。過去十年中抗TNF-a(英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗，依那西普)已廣泛且成功地應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和炎癥腸道疾病。Komorowski等予以英夫利昔單抗及依那西普治療10例活動(dòng)期TAO患者，發(fā)現(xiàn)患者的臨床活動(dòng)評分明顯下降，隨訪18個(gè)月未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以上顯示了抗TNF-a對TAO患者潛在的治療前景。但目前關(guān)于這方面的研究較少，還需大樣本、臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

　　Van等在體外組織培養(yǎng)模型中已證實(shí)甲磺酸伊馬替尼，一種酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制血小板衍化生長因子受體、干細(xì)胞因子等作用，可降低透明質(zhì)酸和IL-6的產(chǎn)生，從而減少炎癥反應(yīng)和改善眼眶組織重塑，而阿達(dá)木單抗也可顯著減少IL-6炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕其炎癥反應(yīng)。

　　四、總結(jié)

　　甲狀腺相關(guān)性眼病臨床上雖然不常見，但其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床上主要采用激素、放射等治療方式，但其效果有限且不良反應(yīng)大。近年來開發(fā)的新型免疫抑制劑給TAO的治療注入了新的活力，并且在相關(guān)報(bào)道中均顯示其治療效果顯著。但上述所有這些藥物都僅在少數(shù)患者中使用顯示其治療有效，對于其具體的使用方法、劑量及療效目前還缺乏大樣本的隨機(jī)對照研究，并且其復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)都不明了，故這些新型免疫抑制劑還不能作為TAO的常規(guī)臨床治療方法，還需醫(yī)務(wù)工作者及相關(guān)機(jī)構(gòu)作出更大的努力。

　?。ㄗ髡撸褐貞c醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 曾琬舒 任偉）