基本病史

患者，女，1963年4月出生。2018年1月(55歲)因“頭痛、頭暈伴視物模糊半年”就診。眼科檢查發(fā)現(xiàn)：視盤水腫。頭顱MR平掃示：腦室擴(kuò)張。頭顱MR A及SWI檢查無異常。頭暈、頭痛、視物模糊進(jìn)行性加重，伴惡心、嘔吐、乏力、食欲缺乏，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、暈厥、抽搐等不適。患者輪椅推入， ECOG評分3分， 精神萎靡， 格拉斯哥昏迷評分( GCS) 11分； 眼球活動正常， 瞳孔對光反射略遲鈍，視力下降，視物模糊，視野無缺損；全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，腹軟，無壓痛、反跳痛，四肢肌力、肌張力正常；頸項(xiàng)強(qiáng)直、克尼格征和布魯津斯基征陰性，病理征陰性。

入院后實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

2018年2月血CEA 10867ug/L。腰椎穿刺腦脊液壓力> 320mmH2O， CEA 550.1ug/L， 腦脊液中見大量腫瘤胞(腺癌)，不除外乳腺、肺來源。胸部CT示：左上肺門處磨玻璃密度影(約3.3cm×1.6cm)(圖1)。血和痰的細(xì)菌、真菌及病毒等檢查未提示明顯感染。因腫塊位置近肺門大血管，支氣管鏡及肺穿刺活檢困難，出血和大咯血風(fēng)險(xiǎn)極大， 家屬不考慮活檢。當(dāng)時甘露醇250mlq6h+地塞米松2.5mgq6h降顱內(nèi)壓，患者顱內(nèi)高壓癥狀仍無明顯緩解。因手術(shù)和放療存在風(fēng)險(xiǎn)，家屬不考慮行腦室-腹腔(VP)分流及放療。再次腰椎穿刺行腦脊液基因檢測：EGFR L858R突變(ARMS-PCR法) 。診斷：肺腺癌cT2N0M1(腦膜轉(zhuǎn)移) Ⅳ期， EGFR L858R突變。

圖1 胸部CT 左上肺門玻璃結(jié)節(jié)樣病灶

入院后診療經(jīng)過

2018年2月 開始口服?？颂婺?/span>（125mg，口服，tid）靶向治療。2周后顱內(nèi)高壓癥狀迅速緩解，無需甘露醇降顱內(nèi)壓，血及腦脊液CEA逐漸下降， 肺內(nèi)病灶穩(wěn)定。

2019年1月頭痛、頭暈、視物模糊再次加重，再次腰椎穿刺，腦脊液中見大量腺癌細(xì)胞， 血及腦脊液CEA較2018年9月明顯上升， 影像學(xué)檢查提示肺內(nèi)病灶穩(wěn)定(見圖1)，全身無新發(fā)病灶。評估病情為進(jìn)展。再次行腦脊液基因檢測：EGFR T790M突變， L858R突變。

2019年2月開始三代靶向藥物奧希替尼治療（80mg，口服，qd）。治療后約1個月頭痛、頭暈癥狀基本消失，視物模糊有所改善，療效評價為PR。

2020年5月頭痛、頭暈、視物模糊明顯加重， 影像學(xué)檢查提示肺內(nèi)病灶穩(wěn)定、無新發(fā)病灶， CEA較前升高，考慮病情進(jìn)展。2020年5月起用奧希替尼+貝伐珠單抗治療至2023年3月。家屬訴每3-5個月復(fù)查影像學(xué)，顯示肺內(nèi)病情穩(wěn)定，偶有頭痛、頭暈、視物模糊，與2020年5月比較無加重，無新發(fā)不適。2023年9月病情進(jìn)展患者死亡。

診療經(jīng)過討論

本病例初診時為腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC晚期， 患者實(shí)現(xiàn)了超過5年的長期生存。該患者雖未取得腫瘤組織標(biāo)本，但整個診療過程的難點(diǎn)得到較好解決。

診斷

通過腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查而明確診斷，為難以獲取組織標(biāo)本且僅腦膜轉(zhuǎn)移病例的診斷提供了范本。

患者影像學(xué)僅提示左上肺門病灶，近肺門支氣管血管極豐富，呼吸科和胸外科均考慮支氣管鏡及肺穿刺活檢難以獲取組織標(biāo)本，患者PS評分3分，家屬亦不考慮以上操作。根據(jù)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本形態(tài)特點(diǎn)及免疫細(xì)胞化學(xué)染色結(jié)果可以對細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行準(zhǔn)確診斷、分型及判斷細(xì)胞來源[1]。該該患者僅通過腦脊液細(xì)胞學(xué)標(biāo)本形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫細(xì)胞化學(xué)染色結(jié)果明確診斷為肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移。患者當(dāng)時不適宜化療，全腦全脊髓放療及鞘內(nèi)注射治療的療效有限，而且家屬也不選擇這些治療，此時靶向治療是患者及家的希望。因顱內(nèi)高壓癥狀極為明顯，存在腦疝昏迷甚至死亡鳳險(xiǎn)，時間極其寶貴，如同與死神賽跑，此時該選用什么標(biāo)本基因檢測及選擇何種基因檢測方法，尤為重要。在難以獲取腫瘤組織樣本時可采用外周血循環(huán)腫瘤DNA(ct DNA) 作為補(bǔ)充標(biāo)本來評估EGFR基因突變狀態(tài)[2]，而腦脊液上清液標(biāo)本基因檢測尚在探索中。但患者一般情況極差，血液基因檢測等待時間較長，我科與檢驗(yàn)科和病理科積極溝通后，決定使用細(xì)胞學(xué)制片以最短時間進(jìn)行相關(guān)驅(qū)動基因檢測(ARMS-PCR法) ，僅2天就得到基因檢測報(bào)告，為EGFR L858R突變患者治療帶來曙光。因此，對于難以獲取組織標(biāo)本的僅腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可通過腦脊液細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞及分子病理診斷。

腦膜轉(zhuǎn)移的療效評價

本病例病程中因腦膜轉(zhuǎn)移無可評估病灶，療效評價缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療過程中設(shè)置評價要素、治療有效和進(jìn)展的定義、療效評價的時間點(diǎn)、變更治療方案的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)等是臨床醫(yī)生面臨的難點(diǎn)。我們主要參考RANO-LM神經(jīng)影像學(xué)評價[3]及Pan Z癥狀、體征評價[4]確定主要療效評價要素(神經(jīng)癥狀評價、神經(jīng)影像學(xué)評價及腦脊液細(xì)胞學(xué)進(jìn)行療效評價)，同時結(jié)合ECOG評分、敏感的生化指標(biāo)等相關(guān)評價要素米綜合評估病情，叢而盡可能準(zhǔn)確判斷病情變化節(jié)點(diǎn)以便及時調(diào)整治療方案。

治療過程

“神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征、影像學(xué)檢查和腦脊液檢查”三駕馬車貫穿診療始終。根據(jù)細(xì)胞分子病理、癥狀、體征、一般情況、生化指標(biāo)及家屬意愿等進(jìn)行個體化治療，在未進(jìn)行放療、化療及鞘內(nèi)注射基礎(chǔ)上通過及時調(diào)整一系列靶向藥物的治療、使腦膜轉(zhuǎn)移患者獲得了長期生存。

患者存在EGFR L858R突變，CONVINCE研究提示?？颂婺彷^化療明顯延長患者PFS(11.2個月us 7.9個月) ，且3級及以上不良反應(yīng)顯著低于化療。本病例中，一線治療?？颂婺岬?/span>PFS為11個月， 與文獻(xiàn)報(bào)道基本相仿。靶向治療期間及時發(fā)現(xiàn)?？颂婺嶂委熀蟮牟∏檫M(jìn)展，并通過腦脊液基因再次檢測，發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)T790M突變。AURA-3研究[6]顯示接受一代TKI類藥物治療進(jìn)展且攜帶T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者， 144例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移奧希替尼組、化療組中位PFS(8.5個月v s 4.2個月)，不良反應(yīng)分別為23%和47%。本病例二線奧希替尼治療的PFS為15個月， 在腦膜轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展后又取得了較長期的疾病控制。

研究提示[7]，貝伐珠單抗可改善血管通透性，降低腫瘤血管密度,奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可能在EGFR突變型NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移模型中發(fā)揮協(xié)同作用。BRAIN研究[8]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療或靶向治療腦轉(zhuǎn)移的非鱗型NSCLC患者療效良好。奧希替尼和貝伐珠單抗的聯(lián)合治療可能對腦轉(zhuǎn)移有效。一些研究評估了貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼與奧希替尼單藥治療后T790M突變的NSCLC患者療效，結(jié)果中位PFS無明顯差異， 但聯(lián)合組中樞神經(jīng)系統(tǒng)效率更高。在本病例中，我們將貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼作為三線治療， PFS>34個月，  獲得了對腦膜轉(zhuǎn)移的極好長期控制，無明顯重疊毒性作用。貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼對奧希替尼治療后腦膜轉(zhuǎn)移患者的益處仍存在不確定性，還需進(jìn)一步的研究來探索哪些特征可以預(yù)測患者能從聯(lián)合治療中獲益。

綜合來看， 本病例充分展示了EGFR突變肺腺癌的臨床特點(diǎn)和治療策略。對于EGFR突變的患者，靶向治療是非常重要的治療策略，可以顯著改善預(yù)后。然而，治療的持久性仍然受到繼發(fā)耐藥的限制，其中繼發(fā)的T790M突變是最重要的分子特征。在此背景下，及時進(jìn)行基因檢測，調(diào)整治療方案，可以為患者提供更好的治療效果和生存質(zhì)量。對腦膜轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行腦脊液的檢測可以提供重要信息。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可以確定腦膜轉(zhuǎn)移的病理學(xué)類型，腦脊液的基因檢測也可以提供分子特征信息， 如EGFR突變、ALK融合等， 在進(jìn)行腦脊液基因檢測時， 常用的方法包括PCR、ARMS-PCR、NGS等。這些方法可以快速準(zhǔn)確地檢測出腫瘤細(xì)胞中的特定基因突變，為治療方案的制訂提供指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)

1.中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO) 非小 細(xì)胞肺癌診療指南2022[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2022.

2.GOT OK， ICHINOSE Y， O HEY， etal.Epidermalgrowthfactor receptorr mutationstatussin circulatingfree DNAinseru i：trom IPASS， a phaseIllstudy ofgefitinib or carboplatin/pa chtaxel111 small cell lung cancer[J] .J Thorac Oncol， 2012， 7(1) ：115-121.

3.CHAMBERLAIN M， JUN CKL， BRANDS MAD， et alLLepto men in geali metastases：aaRAN Opproposalfor response criteria[J].Neuro Oncol， 2017， 19(4) ：484-492.

4.PAN Z， YANG G， HEH，etal.Concurrentradiotherapyyand intra the caalmethotrexate for treating lepto men ingemetastasisi roms dtmoswi advrse prgnstfcors：apr pctv e and searm study[J] .IntJ Cancer， 2016， 139(8) ：1864-1872.

5.SHI YK， WANG L.HAN BH.otal st in cici leusateeexedpuspemetexedma tenance the apy for panswadancdEGFRmutinpoteung adeno car anoma(CONVICE：a pase 3， open label rando ied study[J] .Ann Oncol， 2017， 28(10)：2443-2450.

6.MO KTS， WU YL， AHNＭ」， etal.Osi etb or paunpemeexediEGFRT790M-pos ive lung cancer[J] .NEng lJ Med，2017，376：629-640.

7. YI Y， CA IJ， X UP， etal Potent il benefit of osi mert iib plusbevacizumab in leptomeningeal metastasis with EGFR mutant non-small-cell lung cancer[J] .J Transl Med， 2022， 20(1) ：122. 8.BESSE B， LE MOULE CS， MAZIE RES J， etal.Be vac zuma binpatients with non squamous non-small cell lung cancer and asymptomatic，untreated brain metastases(BRAIN) ：a nonrandomized， phaseⅡstudy[J] .Clin Cancer Res， 2015， 21(8) ：1896-903.

9.AKAMATSU H， TO IY， HAYASHI H，etal.Efficacy ofosi mert in ib plus bevacizumab vsosimertinibin patients with EGFRT790M-mutt d non-smal cell ung cancer previusytreaedwihepidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor：WestJapanOncology Group 8715L phase 2 randomized linical trial[J] .JAMAOncol， 2021， 7(3) ：386-394. 08.