特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy, IMN）是成人腎病綜合征常見(jiàn)的主要病因之一，發(fā)生率占腎活檢病人的3%左右，占成人腎病綜合征的25%～40%。目前治療困難，盡管有1/3 患者可以自行緩解，但仍然有40%的患者十年內(nèi)到達(dá)終末期。其病理特征主要為腎小球臟層上皮細(xì)胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫復(fù)合物（immune complex, IC）沉積，后期伴腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）彌漫增厚。特發(fā)性膜性腎病發(fā)病緩慢，臨床表現(xiàn)輕重不一，主要為：1、腎病綜合征：大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和高度水腫；2、約1/3 患者可以并發(fā)深部靜脈血栓形成，是非膜性腎病患者的兩倍；3、免疫功能低下、易感染。

    一、膜性腎病的病因

    20%-25%的膜性腎病繼發(fā)于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、藥物（金制劑、青霉胺等）、腫瘤等，積極治療原發(fā)病或去除致病因素可緩解甚至消失。然而大部分膜性腎病的病因并不明確，屬于特發(fā)性膜性腎?。╥dopathic membranuous nephropathy, IMN）。特發(fā)性膜性腎病在我國(guó)約占原發(fā)性腎小球疾病的10%，其進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)輕重不一，經(jīng)過(guò)各異，預(yù)后差別也較大，40-60%的患者5 到20 年或更長(zhǎng)時(shí)間后可能進(jìn)入終末期腎臟病。該病迄今沒(méi)有滿(mǎn)意的治療方法。目前國(guó)內(nèi)外絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：特發(fā)性膜性腎病是針對(duì)腎小球臟層上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）膜抗原成分、由自身抗體介導(dǎo)、補(bǔ)體參與的器官特異性自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)功能的紊亂導(dǎo)致了該病的發(fā)生，而致病靶抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物是這一系列病理過(guò)程發(fā)生的始動(dòng)因素。

    二、膜性腎病的抗原

    目前對(duì)膜性腎病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于對(duì)人類(lèi)膜性腎病動(dòng)物模型——Heymann 大鼠腎炎模型的研究。然而，Heymann 腎炎模型靶抗原成分 megalin 的發(fā)現(xiàn)已及原位（in situ）免復(fù)合物形成機(jī)制和補(bǔ)體 C5b-9 在局部致組織損傷作用的提出并不能解釋人類(lèi)特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制。至今，在人腎小球內(nèi)仍未找到megalin 的表達(dá)，在MN 患者上皮下沉積的免疫復(fù)合物中也不能檢測(cè)出megalin。所以，人們始終在尋找能完整解釋人類(lèi)特發(fā)性膜性腎病的靶抗原成分，同時(shí)，探索一種新的更接近于人類(lèi)特發(fā)性膜性腎病的動(dòng)物模型也可以為靶抗原的尋找創(chuàng)造新的途徑。

    2002 年，Debiec等報(bào)道了中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase, NEP 是人足細(xì)胞上產(chǎn)生致病抗體的靶抗原。NEP基因突變的母親懷孕時(shí)產(chǎn)生針對(duì) NEP 的抗體，這些抗體通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與患兒足細(xì)胞膜上的NEP 結(jié)合 ,形成原位免疫復(fù)合物 ,引發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)IMN 的發(fā)生。然而，NEP 的發(fā)現(xiàn)不能很好的解釋成人特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制。

    2009 年，M 型磷脂酶A2 受體（Phospholipase A2 Receptor，PLA2R）被證實(shí)與成人IMN 的發(fā)生密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，70%的患者血清中可以檢出抗-PLA2R 的自身抗體，并且這些抗體均為IgG4 亞型，其增長(zhǎng)幅度與患者尿蛋白水平呈正相關(guān)。但另外30%的患者發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

    2011 年，研究發(fā)現(xiàn)兒童時(shí)期患膜性腎病的患者有循環(huán)中的陽(yáng)離子牛血清白蛋白和抗牛血清白蛋白抗體，陽(yáng)離子陽(yáng)離子牛血清白蛋白被認(rèn)為是幼年兒童膜性腎病的主要致病靶抗原。但尚存在下列問(wèn)題未能解決，比如：IgG4 自身抗體基本不激活補(bǔ)體，但I(xiàn)MN 患者腎組織中有很強(qiáng)的補(bǔ)體C3和免疫復(fù)合物的沉積；其次，到目前沒(méi)有見(jiàn)到報(bào)道用PLA2R 作為靶抗原建立的動(dòng)物模型；第三，仍然存在約25%特發(fā)性膜性腎病的患者血清中并不能檢測(cè)PLA2R 的抗體。

    我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，用人足細(xì)胞蛋白免疫的兔血清可使大鼠出現(xiàn)膜性腎病的臨床及病理表現(xiàn)，并且利用此新型被動(dòng)性大鼠膜性腎病模型動(dòng)物血清中的抗體成分，篩選與其相互作用的抗原，初步獲得靶抗原，篩選出M 蛋白。M 蛋白具有以下特性：
    1.為腎小球足細(xì)胞特異性蛋白，分子量>200kd，
    2.細(xì)胞內(nèi)連接和信號(hào)蛋白，用該抗原可以自備大鼠MN 模型，
    3.MN 患者83%的病人可以檢測(cè)到該抗體，亞型為IgG1 和IgG4，免疫抑制治療后抗體滴度下降，蛋白尿也下降。
    其具體致病機(jī)制等還需要進(jìn)一步研究。

    三、膜性腎病時(shí)足細(xì)胞損傷的機(jī)制

    足細(xì)胞是一種終末分化的細(xì)胞。它貼附于腎小球基底膜外，參與構(gòu)成了腎小球?yàn)V過(guò)屏障。近年來(lái)足細(xì)胞在膜性腎病中損傷的表現(xiàn)和機(jī)制受到廣泛關(guān)注。近幾年，國(guó)外學(xué)者對(duì)腎小球臟層上皮細(xì)胞，即足細(xì)胞的生理學(xué)功能進(jìn)行研究取得了一些進(jìn)展，使得足細(xì)胞成為探索腎小球疾病病因?qū)W的一個(gè)研究熱點(diǎn)。足細(xì)胞是眾多腎小球疾病的主要病變部位，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種重要的足細(xì)胞相關(guān)蛋白與其功能密切相關(guān)，如CD2 相關(guān)蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）等。該領(lǐng)域的相關(guān)研究成為目前的熱點(diǎn)，也促進(jìn)了膜性腎病的診斷方法和治療措施的改進(jìn)。

    四、膜性腎病治療原則

    指南對(duì)特發(fā)性膜性腎病的治療原則建議如下：
    ①根據(jù)蛋白尿程度及腎功能狀態(tài)分型治療，免疫抑制治療個(gè)體化。
    ②防止腎病綜合征的并發(fā)癥，如高脂血癥及血栓性并發(fā)癥。
    ③盡量減少治療的副作用。

    腎病綜合征型（腎功能正常）非免疫抑制治療方案：
    ①ACEI 和（或）ARB；
    ②血壓控制在120/80mmHg以下。在應(yīng)用ACEI 和（或）ARB 的基礎(chǔ)上，若血壓控制不理想可加用鈣拮抗劑，利尿劑；
    ③伴有高脂血癥，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物，血脂控制目標(biāo)為：膽固醇2.6mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L；
    ④高凝傾向者（Hb>140g/L 伴高脂血癥）加用胰激肽釋放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝傾向者（Hb>160g/L 伴高脂血癥）加用低分子肝素；
    ⑤合并靜脈血栓者，加用低分子肝素抗凝，早期（6～12h 內(nèi)）可考慮尿激酶或t-PA。

    慢性腎功能不全型治療方案：
    ①SCr<265.2μmol/L 可繼續(xù)使用ACEI 和（或）ARB（注意監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能）；
    ②血壓應(yīng)控制在120/80mmHg 以下，宜選用鈣拮劑劑，利尿劑；
    ③可選用中藥，如冬蟲(chóng)夏草制劑；
    ④伴高脂血癥者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物，血脂控制目標(biāo)為：膽固醇2.6mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L；
    ⑤高凝傾向者，加用胰激肽釋放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝傾向者，加用低分子肝素抗凝治療；
    ⑥合并靜脈血栓者，加用低分子肝素抗凝治療，早期（6～12h 內(nèi)）可考慮尿激酶或t-PA 溶栓治療。

    隨訪(fǎng)方案：患者需定期門(mén)診隨訪(fǎng)，在治療的最初6 個(gè)月內(nèi)每月復(fù)診1 次，此后根據(jù)病情變化3～6 個(gè)月隨訪(fǎng)1 次。在門(mén)診隨訪(fǎng)期間需定期監(jiān)測(cè)血壓、血糖、尿檢、血常規(guī)、血生化等指標(biāo)，以評(píng)估療效和治療的不良反應(yīng)。不能完全排除繼發(fā)性者，定期復(fù)查相應(yīng)指標(biāo)，進(jìn)一步排除繼發(fā)性因素，服CsA 者需定期監(jiān)測(cè)腎小管功能及血清CsA 谷濃度。

    近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗（Rituximab）， 嵌合型抗CD20 的單抗能使MN 患者蛋白尿顯著性下降，腎功能保持穩(wěn)定，尤其在輕度腎小管間質(zhì)患者療效較好。