2015年10月23日-25日，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第三屆學(xué)術(shù)會(huì)議在天津隆重舉行。在“癡呆中西醫(yī)結(jié)合診治論壇”上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科畢齊教授介紹了癡呆治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。
 

    一、癡呆概論

    全球引發(fā)癡呆的病因包括：阿爾茨海默病癡呆（AD）和非阿爾茨海默病癡呆（NAD），后者是指除了AD以外的其他類(lèi)型癡呆的總稱(chēng)，包括血管性癡呆（VaD）、神經(jīng)變性病癡呆以及繼發(fā)于其他疾病的癡呆。國(guó)際阿爾茨海默病聯(lián)合會(huì)發(fā)布的世界AD2015年報(bào)告顯示，全球癡呆患病人數(shù)正在持續(xù)增長(zhǎng)，中國(guó)AD患者占世界患者總數(shù)的1/4,全球每4秒鐘就會(huì)增加一個(gè)癡呆患者，2015年癡呆治療花費(fèi)8180億美元。人口老齡化是未來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重的驅(qū)動(dòng)力，而中國(guó)是老齡化速度最快的國(guó)家。

    2015年JAMA雜志發(fā)表文章首次建議對(duì)70以上人群進(jìn)行大腦健康常規(guī)篩查。因?yàn)檠芯匡@示，30%年齡大于70歲的老年人存在記憶問(wèn)題，約16%有輕度認(rèn)知障礙，14%有癡呆（包括AD）；而早期認(rèn)知障礙的一些原因若及早發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)和治療，例如抑郁、甲減、睡眠呼吸暫停、視力和聽(tīng)力問(wèn)題等，通過(guò)生活方式改變可以延緩認(rèn)知障礙進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，控制高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等血管性危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防癡呆同樣重要。

    盡管30多年研究到目前為止仍未獲得非常有效的治愈AD的藥物，但在其治療學(xué)研究上還是不斷有新的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)步。

    二、AD的藥物治療研究

    畢齊教授介紹，從1998年到2011年，在AD藥物13年研發(fā)中，其中101個(gè)藥物以失敗告終，僅有3個(gè)藥物成功上市。這三個(gè)藥物分別是：卡巴拉汀、加蘭他敏和多奈哌齊。目前為止，AD的治療藥物有卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊和美金剛，它們僅能改善AD癥狀，但是不能預(yù)防發(fā)病和逆轉(zhuǎn)病程。盡管如此，近年來(lái)一些新的研究為AD藥物研發(fā)帶來(lái)了新的希望。

    1. 神經(jīng)血管單元和Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

    神經(jīng)血管單元最初是神經(jīng)保護(hù)研究中提出的概念，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它與Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)障礙相關(guān)。2011年AHA/ASA發(fā)表科學(xué)聲明，強(qiáng)調(diào)應(yīng)關(guān)注血管性因素在認(rèn)知損害/癡呆中的重要作用。聲明指出，神經(jīng)血管單元功能障礙和腦血流量調(diào)節(jié)VCI進(jìn)程（從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆）中的重要因素；應(yīng)關(guān)注微血管病變與腦血管病、神經(jīng)退行性病變的相關(guān)性；應(yīng)關(guān)注VCI和AD與腦微血管結(jié)構(gòu)改變的相關(guān)性。

    2. 開(kāi)啟血腦屏障（BBB），為治療AD和卒中提供新途徑研究表明，BBB由周細(xì)胞調(diào)控，能以某種方式開(kāi)放允許不同大小的分子通過(guò)，從而保證大腦正確地發(fā)揮基本功能，免受神經(jīng)損害物質(zhì)釋放（如卒中和炎癥等）。選擇性開(kāi)放BBB可使治療神經(jīng)退行性疾病的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。

    那么，如何安全地打開(kāi)和關(guān)閉血腦屏障呢？美國(guó)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腺嘌呤核苷受體能對(duì)大分子進(jìn)入大腦進(jìn)行控制，當(dāng)其在組成BBB的細(xì)胞上被激活時(shí)，就會(huì)建立起一個(gè)進(jìn)入BBB的通道。實(shí)驗(yàn)成功地讓一個(gè)β淀粉樣肽抗體穿過(guò)轉(zhuǎn)基因老鼠的BBB,并觀察到它依附于導(dǎo)致老鼠罹患AD的淀粉狀蛋白斑上。獲得FDA批準(zhǔn)的、基于腺嘌呤核苷的藥物——心肌灌注造影劑Lexiscan也能輕易打開(kāi)通過(guò)血腦屏障的通道。

    3. 新型藥物Aducanumab

    PRIME試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲1b期Aducanumab研究，納入的參與者經(jīng)PET評(píng)估確診為β淀粉樣蛋白沉積，符合前驅(qū)或輕度AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡50-90歲，平均年齡70.5-73.7歲；將患者按照比例隨機(jī)接受1、3、6或10mg/kg的藥物或安慰劑，每組約30例；每4周靜脈注射1次，為期52周。大多數(shù)患者還同時(shí)服用AD藥物。中期分析顯示，通過(guò)PET觀察到淀粉樣蛋白斑呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性減少，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，早在6個(gè)月至1年就很明顯。重要的是，治療后1年，認(rèn)知能力下降放緩（MMSE和CDR-sb測(cè)量），具有明顯的劑量依賴(lài)性。

    4. 多奈哌齊的新研究

    多奈哌齊是第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，全球多部指南推薦的AD治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物；初始用量5 mg/d,4——6周后需要調(diào)整劑量至10 mg/d.2015年《Alzheimers Dement》發(fā)表的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行研究顯示，多奈哌齊10mg/d治療1年可減少前驅(qū)期AD患者的海馬年萎縮率。但海馬萎縮是原因還是結(jié)果，這一問(wèn)題值得思索。FDA批準(zhǔn)了多奈哌齊23mg緩釋劑型治療中重度AD.

    鏈接閱讀：高劑量多奈哌齊，哪些患者可從中受益？

    三、AD的非藥物治療研究

    藥物始終不能預(yù)防阿爾茨海默病或顯著延緩其進(jìn)展。畢齊教授介紹了AD治療包的概念，他指出，盡管目前尚無(wú)治愈癡呆的方法，但可以積極預(yù)防。

    1. 生活方式改善

    一項(xiàng)研究納入1260名芬蘭志愿者，年齡在60-77歲，試驗(yàn)組參與者被鼓勵(lì)遵循四個(gè)健**活方式，對(duì)照組參與者接受常規(guī)健康建議。四個(gè)健**活方式是指：營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、體育鍛煉、認(rèn)知學(xué)習(xí)及社交活動(dòng)、管理心血管病危險(xiǎn)因素。研究?jī)赡臧l(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組在記憶和其他認(rèn)知能力測(cè)試中的表現(xiàn)好于對(duì)照組。研究者將對(duì)兩組繼續(xù)隨訪7年，以觀察改善是否持續(xù)存在。

    一項(xiàng)美國(guó)研究對(duì)329名具有遺傳傾向或存在AD家族史的認(rèn)知正常中年人進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)中年時(shí)期參與心理**活動(dòng)（讀書(shū)、參觀博物館，尤其是經(jīng)常玩智力和紙牌游戲）會(huì)有助于保護(hù)他們?cè)谀昀现蟛粫?huì)患上AD和老年癡呆癥，與AD相關(guān)的幾個(gè)腦區(qū)的容量也更大。

    香港仁濟(jì)醫(yī)院和嶺南大學(xué)合作進(jìn)行了全球醫(yī)學(xué)界對(duì)麻將與華人老年癡呆癥關(guān)系的首次研究。研究者將100名老年癡呆患者分成2組，一組每星期打麻將4次，每次打4圈，另一組每星期只打2次。5個(gè)月后，研究者測(cè)試患者的思考及記憶能力發(fā)現(xiàn)，前者的思考力、記憶力和反應(yīng)速度遠(yuǎn)勝后者。

    2. 飲食預(yù)防阿爾茨海默病

    2013年美國(guó)醫(yī)師醫(yī)藥責(zé)任協(xié)會(huì)（PCRM）發(fā)布了飲食預(yù)防阿爾茨海默病指南，提出了降低AD風(fēng)險(xiǎn)的7條飲食原則：（1）減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸攝入；（2）蔬菜、豆類(lèi)、水果和全麥應(yīng)作為主要食物；（3）每天食用一盎司堅(jiān)果或種仁可提供充足的維生素E;（4）每天的食譜應(yīng)包括一種提供維生素B12的可靠食物，或能夠提供至少2.4μg/日（成人）維生素B12的替代食品；（5）選擇不含鐵和銅元素的復(fù)合維生素、在醫(yī)生指導(dǎo)下補(bǔ)充鐵元素；（6）避免使用含鋁的炊具、抗酸藥、發(fā)酵粉或其它產(chǎn)品；（7）每周有氧運(yùn)動(dòng)3次，每次運(yùn)動(dòng)量相當(dāng)于40分鐘快步行走。

    健康飲食作用究竟有多大？有專(zhuān)家認(rèn)為，盡管有證據(jù)支持健康飲食和運(yùn)動(dòng)降低AD風(fēng)險(xiǎn)，但是其他方面指南還沒(méi)有充分的證據(jù)支持。關(guān)于特定飲食/維生素證據(jù)，有些研究出現(xiàn)了相反的結(jié)果。目前尚無(wú)高水平證據(jù)支持這項(xiàng)指南，但是指南上推薦的飲食副作用非常小，這些健康飲食對(duì)人體不會(huì)有傷害。但是否對(duì)降低AD風(fēng)險(xiǎn)有價(jià)值還不清楚，因?yàn)槿狈﹄S機(jī)對(duì)照研究的確切證據(jù)。

    2014年《Am J Prev Med》發(fā)表的一項(xiàng)研究納入260名認(rèn)知功能正常的老年人，通過(guò)分析其1989/1990年間的飲食頻率調(diào)查問(wèn)卷獲得日常飲食信息，并于1998/1999年隨訪上述人群的高分辨率腦MRI結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)每周至少吃1次烤魚(yú)或煎魚(yú)的老年人，其負(fù)責(zé)記憶和認(rèn)知相關(guān)腦功能區(qū)灰質(zhì)容積明顯增大。

    數(shù)據(jù)還顯示，地中海沿岸居民平均壽命比西方高17%,堅(jiān)持地中海飲食：總死亡率下降9%,心血管死亡下降9%,癌癥死亡下降6%,PD和AD發(fā)病率下降13%.2010年發(fā)表于Ann Intern Med的一項(xiàng)研究顯示，地中海飲食可降低認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)。

    最后，畢齊教授介紹了國(guó)內(nèi)對(duì)癡呆研究的相關(guān)進(jìn)展，包括西藥丁苯酞和中成藥天智顆粒、參枝苓口服液等藥物的幾項(xiàng)研究，其中丁苯酞有望成為非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的治療藥物。此外，青島大學(xué)譚蘭教授完成的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析對(duì)AD的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素進(jìn)行了分析。與AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：吸煙（>55.5-156包/年）、舒張壓過(guò)低（<70mmHg）、收縮壓過(guò)高（≥160 mmHg）、中年BMI增高、BMI過(guò)低、頸動(dòng)脈粥樣硬化、亞洲人群2型糖尿病、高同型半胱氨酸水平、抑郁、低教育程度等；可降低AD風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)性因素包括：健康的飲食方式、食用魚(yú)、高葉酸攝入、體育鍛煉、目前使用他汀類(lèi)藥物、抗高血壓藥物、高教育程度等。