結腸癌是一種嚴重的疾病，是全球癌癥相關死亡的一個首要原因，其死亡人數正在上升，從1990年的5萬到2010年70萬。盡管科學家們對推動并促成這種疾病的遺傳突變有了越來越多的認識，但是這個數字仍然呈增長勢頭。最近，中國農業(yè)大學和賓夕法尼亞大學的一組研究人員，發(fā)現了該疾病的一個新元兇——一種稱為MSI2的蛋白質。
 

    他們的研究結果，為結直腸癌的干預治療提供了新靶點，并增強了我們對于癌癥發(fā)生、發(fā)展復雜性的認識。對MSI2進一步研究，可能有助于解釋“為什么該疾病可以在沉寂了多年之后重新復發(fā)”.

    本文通訊作者分別是中國農業(yè)大學生物學院副教授于政權和賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院動物生物學系助理教授Christopher lengner.相關研究結果發(fā)表在三月十六日的《自然通訊》（Nature Communications）。延伸閱讀：中美學者：驅使癌細胞改變狀態(tài)的蛋白。

    Lengner教授的研究一直集中在“干細胞如何能夠分化成多種類型的細胞”,這種能力被稱為干細胞效力。他實驗室的工作與一些癌癥研究一致，認為一群所謂的癌癥干細胞負責維持體內的腫瘤（一旦腫瘤建立），正如正常的干細胞負責我們健康細胞的不斷更新和維持。

    在早期的研究中，Lengner和Kharas發(fā)現，RNA結合蛋白（稱為MSI2）對支持造血干細胞的效力發(fā)揮了作用。有研究發(fā)現，這種蛋白質在血液腫瘤中也是高度活躍的。然而，不同于其他已得到確認的基因——當發(fā)生突變時可導致腫瘤的形成增加，MSI2基因本身在腫瘤中并不直接突變。相反的，隨著癌癥的進展，正常的、完整的基因變得高度活躍。

    當MSI2是活躍時，該蛋白質可促發(fā)癌癥，但不是通過改變RNA制造蛋白質的能力來改變基因的表達。因此，直到現在，用傳統(tǒng)的研究方法無法檢測MSI2,這些方法主要旨在確定DNA序列中的突變和基因表達模式的變化。

    相反，在當前的工作中，該研究小組進行分析，以尋找在癌組織（而不是正常組織）中高表達的RNA轉錄本。他們發(fā)現，MSI2的過度表達是結腸癌腫瘤的一個共同特點。此外，當他們檢測缺乏APC（一個關鍵蛋白，當失去的時候，可引起結腸癌風險激增）的小鼠時，發(fā)現這些動物有高水平的MSI2表達。

    接下來，他們使用結直腸癌細胞株，實驗性地阻斷MSI2的活動，發(fā)現腫瘤的生長被強烈抑制，這是MSI2促進腫瘤生長的另一個標志。

    然后，研究人員使用動物模型來探究MSI2在整個生物體中的表現。他們飼養(yǎng)小鼠，誘導腸道MSI2的過度表達，發(fā)現小鼠看起來與已經缺失APC的小鼠很相似；小鼠的細胞失去了分化的能力，動物在三天或四天內死亡。

    Lengner說：“發(fā)現這樣一種引人注目的表型，真的很不尋常。”

    這些小鼠的RNA轉錄本模式與缺乏APC的小鼠幾乎相同，但帶不直接影響APC的水平，這表明MSI2作用于APC的下游。他們還發(fā)現，MSI2似乎作用于一個分子通路，***于另一個由APC缺失而激活的關鍵致癌途徑，稱為Wnt /β-catenin信號通路。

    Lengner說：“過去15年來的教條是：結直腸癌是由觸發(fā)β-catenin活化的APC缺失引發(fā)的，轉而促使干細胞的分裂失控。但最近有證據表明，雖然β-catenin是APC缺失下游的一個重要抑癌基因，APC缺失不是僅僅是導致腫瘤形成的唯一途徑。根據我們的結果，我們認為APC損失下游的MSI2激活，可驅動這一干細胞代謝活化，并阻斷體干細胞分化。”

    為了弄清MSI2是如何做到這一點的，Lengner和同事們研究了腸內壁細胞中MSI2（本身是一個RNA結合蛋白）結合的所有RNA轉錄本。特別有趣的是，他們發(fā)現，MSI2結合幾個腫瘤抑制基因，其中一個是PTEN——著名的腫瘤抑制基因，它的缺失可促進許多組織中的腫瘤進展。

    進一步的實驗證實，MSI2通過抑制Pten和其他機制，通過一個蛋白復合物（稱為mTORC1）促進細胞代謝的激活。

    Lengner說：“通常mTORC1復合物是通過營養(yǎng)物質的可用性和生長因子的存在而緊密調控的，幫助細胞生成細胞分裂時新細胞形成所需的構建模塊。在大腸癌的情況下，通過MSI2不斷激活mTORC1,可使癌細胞能夠不斷產生新細胞形成所需的材料，從而促使生長失控，最終導致侵襲性腫瘤的形成。”

    Lengner指出，靶定mTORC1的藥物已經存在，可以與靶定Wnt /β-catenin通路的治療方法相結合，來更好地治療結直腸癌。

    這也可能會帶來一條新的、有效的癌癥治療方法。Lengner和同事們也檢測了休眠腫瘤干細胞在維持癌癥和導致明顯緩解后復發(fā)中的作用。

    Lengner表示：“這真正是我們的目標，探討MSI2是否在那些休眠干細胞的控制過程中發(fā)揮作用，并可能使癌癥仍然隱藏在身體里。”