盡管以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，k-ras是一個(gè)無(wú)法征服的靶點(diǎn)，但是在最近幾年，在靶向治療浪潮的推動(dòng)下，k-ras的靶向治療尤其是針對(duì)k-ras G12C也開(kāi)始出現(xiàn)了新的治療選擇，代表的例子就是索托拉布（sotorasib）與阿德格拉西布（Adagrasib）相繼獲得批準(zhǔn)用于K-ras G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療，從而給更多的包括肺癌在內(nèi)的高k-ras突變的腫瘤患者帶來(lái)了信心與希望。

但是，考慮到K-ras抑制劑研發(fā)的漫長(zhǎng)歷程以及這一路上的坎坎坷坷，所以想要客觀全面了解k-ras G12C的靶向治療其實(shí)并非易事?；诖耍谙挛闹?，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從臨床應(yīng)用的角度對(duì)k-ras抑制劑的治療進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>。

1. K-ras突變背景

Ras癌基因突變?cè)趯?shí)體瘤中普遍存在，其中80%以上為K-ras突變[1]。目前報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，實(shí)體瘤中k-ras突變最高的三個(gè)瘤種分別為胰腺癌（88%）, 結(jié)直腸癌（45-50%）以及肺癌（31-35%）[2]。K-ras突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中比例約為20-40%，其突變具有明顯的人群分布特點(diǎn)，腺癌(20-40%)相比于鱗癌高發(fā)（低于5%），吸煙相對(duì)于不吸煙人群高發(fā)（30% vs 11%），西方人相比于東方人種高發(fā)（26% vs 11%）。

K-ras突變?cè)谕砥诜切〖?xì)胞肺癌中存在多種亞型，常見(jiàn)的類型為G12C(42%)，G12V（18%）,G12F/D(17%),G13X（7%），Q61X(7%),G12A（5%），以及其它類型(4%)。

2.代表性藥物：索托拉布

盡管K-ras在實(shí)體瘤中突變比例高，但是，由于k-ras突變信號(hào)通路的復(fù)雜性，在成藥性方面一直未能有突破。直到CodeBreak100[3]研究的順利開(kāi)展，2021年5月28日 FDA才加速批準(zhǔn)索托拉布用于K-ras G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療。同年的6月NEJM也在線完整公布了CodeBreak100的臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示960mg的索托拉布對(duì)K-ras G12C突變的晚期肺癌的有效率，DCR，PFS，OS分別為37.1%,，80.6%,6.8m以及12.5個(gè)月。

安全性方面，其常見(jiàn)毒副反應(yīng)為腹瀉，嘔吐，肝功能異常等，其中3度或者4度以上的毒副反應(yīng)發(fā)生率為20%左右。 但是在獲得加速審批后不久，索托拉布就遭受了劑量過(guò)大（960mg）的質(zhì)疑，專家給出的理由就是劑量大不僅增加治療費(fèi)用，療效并沒(méi)有顯著的提高，畫(huà)外音實(shí)際上是在說(shuō)索托拉布在早期的臨床研究并沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的劑量探索，這也為后續(xù)的劑量?jī)?yōu)化埋下了伏筆。

在CodeBreak100數(shù)據(jù)發(fā)表的10個(gè)月之后也就是在2023年2月7日， Codebreak200[4]的結(jié)果也于 lancet在線發(fā)表，盡管索托拉布對(duì)比多西他賽顯著提高了k-ras G12C晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療的ORR（28.1% vs 13.2%），DCR (82.5% vs 60.3%) ,PFS （5.6m vs 4.5m）,TTP 中位起效時(shí)間（1.4m vs 2.8m）以及中位有效持續(xù)時(shí)間（8.6m vs 6.8m），但是關(guān)鍵截點(diǎn)OS (10.6m vs 11.3m)其實(shí)并沒(méi)有改善，所以索托拉布又開(kāi)始遭受了療效的質(zhì)疑。

雖然索托拉布沒(méi)有改善OS確實(shí)有點(diǎn)意外，但是仔細(xì)思考其原因也在情理之中，無(wú)外乎臨床研究病情進(jìn)展后治療交叉率過(guò)高以及后續(xù)治療模式的影響這兩大原因?？紤]到其在晚期非小細(xì)胞肺癌單藥有效率在30%以上，其實(shí)在臨床中還是具有比較大的應(yīng)用價(jià)值，只是需要考慮性價(jià)比的問(wèn)題，尤其是在該研究中入組患者大都既往已經(jīng)接受了免疫治療的情況下。按照目前已有的治療策略，即便采用化療聯(lián)合或者不聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療也不一定能達(dá)到這樣的治療效果，所以索托拉布在晚期肺癌二線治療中的價(jià)值還是不應(yīng)該被輕易否定。

3.毒副反應(yīng)的問(wèn)題

然而事情遠(yuǎn)不止于此，在劑量與長(zhǎng)期療效遭受雙重質(zhì)疑的同時(shí)，索托拉布又受到了毒副反應(yīng)的牽連，而所謂的毒副反應(yīng)并不是出在索托拉布自身，因?yàn)橐环矫嫫鋰?yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率只有20%,另一方面毒副反應(yīng)的類型也比較常見(jiàn)，很大程度上是因?yàn)槭艿搅思韧褂妹庖咧委煹臒o(wú)辜的牽連，因?yàn)檫@些研究往往都入組了大量的一線接受免疫治療的患者（比例高達(dá)60%以上）。

在Codebreak200研究中毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)的事后分析中，使用免疫治療病情進(jìn)展的患者如果在2.6個(gè)月以內(nèi)就使用索托拉布的話，相比于給藥間期在3個(gè)月以上的患者嚴(yán)重肝臟毒性的發(fā)生率要高（約26%）；而且進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，免疫治療與索托拉布用藥相隔時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生這種嚴(yán)重毒副反應(yīng)的可能性就越低。盡管目前出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因還是未知，但是這也還是在提醒我們，k-ras G12C突變的晚期肺癌患者使用索托拉布的話還是要考慮既往使用免疫治療藥物的洗脫期。合理的做法是在免疫治療停藥3個(gè)月之后再使用索托拉布才會(huì)比較安全，同時(shí)k-ras G12C抑制劑與免疫治療聯(lián)用時(shí)的毒副反應(yīng)問(wèn)題也必須在將來(lái)的臨床研究中引起足夠的重視。

4.聯(lián)合的問(wèn)題

就在大家以為索托拉布估計(jì)快要扛不住的時(shí)候，索托拉布又開(kāi)始悄悄實(shí)施聯(lián)合的戰(zhàn)術(shù)，目的可謂是一石三鳥(niǎo)，其一可以探索潛在的聯(lián)合治療模式，二來(lái)也可以驗(yàn)證劑量的合理性（960mg的劑量是否合理），其三將大眾視線暫時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)移以韜光養(yǎng)晦（從肺癌轉(zhuǎn)移到結(jié)直腸癌）。

這一次，在運(yùn)籌帷幄之后索托拉布顯然是達(dá)到了預(yù)期的效果，2023年10月22日在線發(fā)表在NEJM上的CodeBreaK 300[5]的臨床研究結(jié)果顯示960mg的索托拉布聯(lián)合panitumumab（帕尼妥珠單抗，針對(duì)EGFR的單克隆抗體）相比于240mg的索托拉布以及化療不僅顯著改善了療效，同時(shí)其毒副反應(yīng)也未見(jiàn)明顯增加。

這些數(shù)據(jù)不僅成功打臉之前專家關(guān)于劑量過(guò)大的質(zhì)疑，而且還開(kāi)辟了k-ras G12C抑制劑聯(lián)合抗EGFR抗體的又一先河，而且極有可能會(huì)成功改寫(xiě)k-rasG12C突變晚期結(jié)直腸癌的臨床實(shí)踐，更為重要的是這一模式對(duì)很多高k-ras G12C突變的瘤種比如肺癌，胰腺癌等都具有重要借鑒意義。

至此之后，針對(duì)k-ras G12C的聯(lián)合治療開(kāi)始出現(xiàn)新的熱潮，代表性的就是后續(xù)發(fā)表在Nature Medicine的Divarasib（GDC-6036）聯(lián)合cetuximab（西妥昔單抗）的Ib期臨床數(shù)據(jù)（NCT04449874）也得出類似的結(jié)論[6]。所以從這一系列的操作來(lái)講，索托拉布其實(shí)是一個(gè)不擇不扣的開(kāi)拓者，通俗來(lái)講，索托拉布可以說(shuō)一直在被模仿而且似乎從未被超越。

5.未來(lái)的方向

自從索托拉布與阿德格拉西布相繼獲批之后，k-ras G12C抑制劑的研發(fā)也成為了臨床研究的熱點(diǎn)。相比于早期的索托拉布，后面的藥物在療效方面的數(shù)據(jù)更加亮眼，比如2023年8月24日在線發(fā)表在NEJM上的關(guān)于divarasib用于k-ras G12C 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的I期臨床研究（NCT04449874）結(jié)果顯示，divarasib用于K-ras G12C 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療的有效率為53.4%，同時(shí)其PFS為13.1個(gè)月[7]。

與此同時(shí)，其臨床應(yīng)用范圍也在不斷的擴(kuò)展，比如除了晚期非小細(xì)胞肺癌，divarasib對(duì)包括具有k-ras突變的晚期結(jié)直腸癌以及其它實(shí)體瘤種也顯示出不錯(cuò)的療效。比如在晚期結(jié)直腸癌中，divarasib的有效率為29.1%，中位PFS為5.6個(gè)月,同時(shí)在其它具有k-ras G12C突變的瘤種（胰腺導(dǎo)管癌，肛管癌，膽管癌，子宮內(nèi)膜鱗狀細(xì)胞癌，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，胃腺癌）的有效率也在30%以上。進(jìn)一步的檢測(cè)血液中的ctDNA發(fā)現(xiàn)，K-Ras G 12C等位基因的豐度降低可作為預(yù)測(cè)療效的早期指標(biāo)，實(shí)際上也將K-Ras G12C抑制劑的研究又向前推進(jìn)了一小步。

所有這些都表明，索托拉布不僅打開(kāi)了一扇窗，而且也很可能開(kāi)了一扇門(mén)，未來(lái)k-ras G12C甚至有可能會(huì)成為繼NTRK ,ROS1，BRAF,TMB，Msi-H/dMMR之后的第6個(gè)泛靶點(diǎn)，而這一切，顯然都離不開(kāi)索托拉布的開(kāi)創(chuàng)性工作。

小結(jié)

不可否認(rèn)，k-ras G12C抑制劑的出現(xiàn)已經(jīng)成功改寫(xiě)了肺癌的臨床實(shí)踐，隨著后續(xù)的臨床研究開(kāi)展，其影響力有望進(jìn)一步擴(kuò)大。但是，盡管k-rasG 12C抑制劑未來(lái)可期已是不爭(zhēng)的事實(shí)，在當(dāng)前也還存在一些問(wèn)題，比如耐藥機(jī)制的闡明，預(yù)測(cè)療效的標(biāo)記物缺乏，聯(lián)合治療模式的優(yōu)化等等，只有這些問(wèn)題得到解決，k-ras G12C的靶向治療在變得日趨成熟的同時(shí)才能為更多的患者帶來(lái)生存獲益。

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