在發(fā)表在本周《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇論文中，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Isabelle Barde及其同事通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)，KRAB型鋅指蛋白與KAP1輔因子協(xié)同作用，以精細(xì)且復(fù)雜的方式調(diào)節(jié)了線粒體自噬。一個(gè)健康的成年人每天必須生成1千億個(gè)新紅血細(xì)胞，才能維持其血液循環(huán)中的紅細(xì)胞數(shù)量。來(lái)自洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的一個(gè)研究人員小組確定了紅細(xì)胞生成過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵的步驟。這一研究發(fā)現(xiàn)可能不僅有助于闡明如貧血等血液疾病的病因，還使得醫(yī)生們的夢(mèng)想離現(xiàn)實(shí)更近了一步：在實(shí)驗(yàn)室能夠制造出紅血細(xì)胞，由此提供一個(gè)潛在的取之不竭的血液主要成分資源，用于輸血。

紅細(xì)胞，其本質(zhì)就是一袋將氧氣輸送到全身的血紅蛋白。其生命起始于骨髓中的造血干細(xì)胞，經(jīng)歷一個(gè)高度受控的增殖和分化過(guò)程后，獲得其最終的身份。

在這一分化過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟就是線粒體自噬（mitophagy）。隨著線粒體耗盡，細(xì)胞血紅蛋白負(fù)載能力達(dá)到最大。然而直到現(xiàn)在，都還沒(méi)有清楚了解控制線粒體自噬的機(jī)制。

論文的資深作者、病毒學(xué)家Didier Trono多年來(lái)一直對(duì)KRAB/KAP1系統(tǒng)感興趣。眾所周知，其在"沉默"哺乳動(dòng)物基因組反轉(zhuǎn)錄因子元件中發(fā)揮作用，已有3.5億年歷史。它們最初是可以整合到感染生物體遺傳密碼中的逆轉(zhuǎn)錄病毒。"它做著如此好的一份工作，以致在進(jìn)化過(guò)程中它被指派完成了很多其他的事情，"Trono說(shuō)。

KRAB/KAP1系統(tǒng)承擔(dān)的職責(zé)之一就是調(diào)控線粒體自噬。研究人員發(fā)現(xiàn)，遺傳改造缺失KAP1的小鼠迅速變得貧血，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法生成紅血細(xì)胞。更特別的是，他們發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞分化過(guò)程在成紅血細(xì)胞（erythroblast,紅細(xì)胞前體）中線粒體降解的階段停止。且在人類血細(xì)胞中敲除KAP1也會(huì)產(chǎn)生相似效應(yīng)，表明其調(diào)控線粒體自噬的作用在從小鼠到人類的整個(gè)進(jìn)化中是保守的。

研究人員進(jìn)一步證明，KRAB/KAP1系統(tǒng)是通過(guò)抑制線粒體自噬阻遏物來(lái)發(fā)揮功能。換句話說(shuō)，就像負(fù)負(fù)得正，它激活了這一靶過(guò)程。這表明，這一調(diào)控系統(tǒng)中的各種元件突變有可能導(dǎo)致了如貧血和某些類型白血病等血液疾病，從而反過(guò)來(lái)指出了這些疾病的未來(lái)治療靶點(diǎn)。它還指出了有可能在實(shí)驗(yàn)室中模擬紅血細(xì)胞合成的途徑。

但這些研究發(fā)現(xiàn)還具有更廣泛的意義。雖然線粒體對(duì)于許多細(xì)胞正常功能至關(guān)重要，但如果它們生成破壞性自由基（某些情況下細(xì)胞呼吸作用的副產(chǎn)物）對(duì)于細(xì)胞也會(huì)是致命的。這些自由基引起的氧化性應(yīng)激與肝臟疾病、心臟病和肥胖有關(guān)聯(lián)。因此，了解線粒體自噬受控機(jī)制，有可能促成更好地了解以及治療這些疾病。

Trono認(rèn)為這一多層次組合調(diào)控法則或許適應(yīng)于廣泛的生理系統(tǒng)。"它為自然完成生理活動(dòng)賦予了極高水平的模塊性。"他將之比喻為管風(fēng)琴的運(yùn)行方式。