心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見的持續(xù)性快速心律失常，發(fā)生率隨年齡增長而增加，房顫對(duì)患者的主要危害是增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，房顫患者與非房顫患者比較，腦卒中發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍，缺血性腦卒中是病死率增加的主要原因，而房顫是發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)病率隨年齡增加而增加，因此對(duì)于房顫患者特別是老年房顫患者進(jìn)行合理的抗凝治療至關(guān)重要。而對(duì)于老年人，其凝血系統(tǒng)又有其特殊性：老年人纖維蛋白原（FIB）含量、組織型纖溶酶原激活物增加以及纖溶酶原激活物抑制劑復(fù)合物的增加都導(dǎo)致老年人的高凝狀態(tài)，并且增加卒中發(fā)生率；。老年人生理性維生素K缺乏、對(duì)華法林的清除率低于年輕人、凝血因子的合成速率僅為年輕人的33％～50％以及白蛋白的含量及白蛋白與華法林的結(jié)合能力低等都導(dǎo)致老年人在服用華法林的過程中出血風(fēng)險(xiǎn)增加。所以臨床上急需開發(fā)出新型的、抗凝效果更好的以及出血風(fēng)險(xiǎn)更小的抗凝藥物。

    1 目前常用抗凝藥物

    目前常用的抗凝藥包括普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）、維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs），最近又有合成戊糖磺達(dá)肝素（fondaparinux），下面簡單介紹：

    1.1 肝素類

    經(jīng)典的普通肝素（unfractionated heparin，UFH）可用于重要血栓性疾病的急性期治療，常用于緊急狀態(tài)下對(duì)血栓的預(yù)防，療效確切，起效迅速，但是需要進(jìn)行活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）監(jiān)測(cè)，所以給臨床使用帶來不便，并且這種不便利在臨床上有潛在帶來出血的風(fēng)險(xiǎn)。生物學(xué)方面的局限性表現(xiàn)為免疫誘導(dǎo)血小板反應(yīng)，從而引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨質(zhì)疏松，都導(dǎo)致UFH使用的局限性。低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）是將肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚后生成平均分子量在4000~6000間的肝素片段。低分子肝素與普通肝素相比血漿蛋白的非特異結(jié)合率低，與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力遠(yuǎn)較肝素小，生物利用度高達(dá)98％，量效關(guān)系明確。低分子肝素避免了肝素的缺點(diǎn)，引起出血的發(fā)生率低。不透過胎盤屏障，給藥更為方便而禁忌癥少，劣勢(shì)是使用麻煩。另外肝素和低分子肝素都存在停藥后可能會(huì)出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。

    1.2 維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）

    華法林鈉是雙香豆素的衍生物，具有與維生素K相似的結(jié)構(gòu)，也是第一個(gè)口服維生素K拮抗劑，是目前應(yīng)用最廣泛的抗凝劑，維生素K作為輔酶參與了凝血因子 II、VII、IX、X的合成，華法林通過抑制維生素K的轉(zhuǎn)化，從而抑制以上凝血因子的活化，從而達(dá)到抑制體內(nèi)凝血過程，從而達(dá)到抗凝的目標(biāo)。不同患者對(duì)華法林鈉的敏感性差別較大，有潛在出血的危險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)INR來調(diào)整華法林鈉的用量，以減低出血風(fēng)險(xiǎn)。

    華法林鈉是目前房顫抗凝的金標(biāo)準(zhǔn)，目前許多新型的抗凝藥物的臨床試驗(yàn)都是與之相比較，曾經(jīng)國外許多學(xué)者都開展了大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)華法林鈉對(duì)房顫患者抗凝治療作用，最著名的5個(gè)臨床試驗(yàn)為：①房顫阿司匹林和華法林抗凝試驗(yàn)（Atrial Fibrillation A Aspirin and Anticoagulation,AFASAK）②房顫患者腦卒中預(yù)防試驗(yàn)（Stroke Prevention in Atial Fibrillation,SPAF）③波士頓地區(qū)抗凝試驗(yàn)（Boston Area Anticoagulation Trial for atrial Fibrillation,BAATAF）④非風(fēng)濕性房顫患者預(yù)防腦卒中試驗(yàn)（Stroke Prevention in Nonrheumatic Atial Fibrillation,SPINAF）⑤加拿大房顫抗凝研究（Canadian Atial Fibrillation Anticoagulation Study,CAFA），對(duì)以上試驗(yàn)綜合分析表明使用華法林使腦卒中的發(fā)生率下降68％（華法林組為1.4％，對(duì)照組為 4.5％，ｐ<0.001），華法林的治療使死亡率下降44％（P=0.01），使復(fù)合終點(diǎn)事件（腦卒中、體循環(huán)栓塞和死亡）的發(fā)生率下降48％（P <0.001）。同樣，在2007 年對(duì)包括28044位參與者的29個(gè)臨床試驗(yàn)的綜合分析提示：房顫患者使用華法林抗凝，相比予以抗血小板治療的患者，其獲益增加了40％。近年來有學(xué)者主張用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林來替代華法林在抗凝治療中的作用，但ACTIVE試驗(yàn)卻否定了這一提議，它比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷和華法林的抗凝作用，結(jié)果顯示：在預(yù)防心血管事件中華法林更優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（P =0.02），而且沒有明顯地增加出血風(fēng)險(xiǎn)（P =0.67）。以上均說明華法林在房顫抗凝治療中的重要作用。

    2 新型抗凝藥物

    目前臨床上房顫抗凝用藥的金標(biāo)準(zhǔn)是華法林，雖然其可以明顯降低缺血性腦卒中、以及復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，但其存在很多弊端使其臨床應(yīng)用受到限制：①治療窗口窄；②劑量反應(yīng)的個(gè)體差異大；③與其他藥物和飲食的相互作用；④需要頻繁地監(jiān)測(cè)INR，將INR值調(diào)整至2～3之間；⑤半衰期長；⑥起效慢，體內(nèi)達(dá)到治療血藥濃度需要3～6天。由于其存在著潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，且出血風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增加而加大，使其實(shí)際應(yīng)用率低。故臨床上急需開發(fā)出新型的、出血風(fēng)險(xiǎn)小的、無需長期監(jiān)測(cè)凝血功能的抗凝藥，因此，新型口服抗凝藥的面世，引起了廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。下面主要介紹3種新型的抗凝藥物：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）和達(dá)比加群（Dabigatran）。

    2.1 利伐沙班（rivaroxaban）

    利伐沙班是Xa因子直接抑制劑，它可以同時(shí)競爭性地抑制游離的和結(jié)合的Xa因子。因?yàn)樗恍枰獫{輔助因子的幫助來完成凝血過程，不與其它絲氨酸蛋白酶起作用，因此它無需抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的介導(dǎo)作用。在各種凝血因子中，凝血因子Xa處于關(guān)鍵的地位，它位于內(nèi)源性及外源性凝血途徑的交叉點(diǎn)，能同時(shí)阻斷內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑，催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，由于在血液凝集級(jí)聯(lián)反應(yīng)中存在放大效應(yīng)，它可以通過凝血酶原激酶復(fù)合物將凝血酶原激活為凝血酶，1個(gè)Xa 因子分子最后通過放大效應(yīng)可活化超過1000個(gè)的凝血酶。故Xa因子抑制劑能夠抑制凝血酶的活性，起到理想的抗凝效果。

    利伐沙班具有較高的生物利用度，而且有很快的起效時(shí)間（在1.5h～2.0h達(dá)到最高血藥濃度），它可以廣泛的分布于人體的不同組織，對(duì)人體各組織具有合適的親和性，重要的是它不會(huì)通過血腦屏障，不會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。利伐沙班在血漿中的清除率隨年齡增加而改變，在年輕使用者中，終末半衰期約為5h～9h，而在超過75歲的老年患者中半衰期為12h-13h，有效活性與血漿濃度密切相關(guān)。利伐沙班通過雙重方式消除，體內(nèi)2/3藥物經(jīng)過肝臟清除（大部分經(jīng)過CYP3A4和CYP2J2 清除），1/3藥物以原型從腎臟排泄，利伐沙斑1期臨床試驗(yàn)證實(shí)，體重及性別不會(huì)對(duì)其藥效學(xué)產(chǎn)生影響。利伐沙斑很少受其他藥物的影響，而且患者在服用利伐沙班的期間日常飲食不受限制。

    關(guān)于利伐沙班在房顫患者中的使用的臨床研究，現(xiàn)在最著名的是Rocket-AF試驗(yàn)，它是隨機(jī)、雙盲的對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了利伐沙班和華法林在房顫患者中的使用情況，該實(shí)驗(yàn)包括了超過14264名患者，來自45個(gè)國家的1178個(gè)治療中心，這些入選患者中，62.5％的患者有充血性心力衰竭病史，90.5％有高血壓病史，39.5％有糖尿病病史，55％有腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作（TIA）或栓塞病史，在該試驗(yàn)中，利伐沙班組的患者使用劑量為15～20mg/天，而華法林組則將INR調(diào)整在2.0～3.0之間，實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)是血栓形成或有明顯的出血征象，試驗(yàn)結(jié)果顯示，利伐沙班相比華法林而言更能降低缺血性腦卒中的發(fā)生率（利伐沙班組缺血性腦卒中發(fā)生率為1.71％，華法林組發(fā)生率為2.16％ ，P <0.001），而且顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)利伐沙班也要低于華法林（P =0.019）。另外1個(gè)關(guān)于利伐沙班的試驗(yàn)是MAGELLAN 試驗(yàn)（data from A. Cohen presented at the American College of Cardiology Scientific Sessions 2011） ，該實(shí)驗(yàn)入選者均為非外科手術(shù)患者，主要來評(píng)價(jià)使用利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)，8101名入選患者被隨機(jī)分到兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組，第1個(gè)試驗(yàn)組使用利伐沙班10mg 1次/日，服用35天，另外1組皮下應(yīng)用依諾肝素，40mg 1次/ 日，連用10天，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)在防止深靜脈血栓的作用上，利伐沙班和依諾肝素并無差別，但長期使用，其出血風(fēng)險(xiǎn)較依諾肝素小。

    2.2 阿哌沙班（Apixaban）

    阿哌沙班是另一種口服的Xa因子直接抑制劑，它可以阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，它有選擇性地、可逆的抑制游離的以及與凝血酶原酶相結(jié)合的Xa因子活性，并且無需抗凝血酶Ⅲ的輔助，從而起到抗凝作用。它很少與其它藥物發(fā)生相互作用，除非與強(qiáng)藥效的細(xì)胞色素450（CYP450）同工酶3A4抑制劑合用，它的口服生物利用率為50％～85％，血漿藥物濃度在3小時(shí)達(dá)到高峰，血漿內(nèi)半衰期為 8～15h，體內(nèi)通過細(xì)胞色素450（CYP450）同工酶3A4代謝，從腎臟排泄25％，從糞便中排泄70％。

    AVERROES試驗(yàn)（the Apixaban Versus Acetylsalicylic acid to Prevent Strokes trial）為一隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了阿哌沙班與阿司匹林預(yù)防腦卒中的作用，試驗(yàn)終點(diǎn)為缺血性腦卒中的發(fā)生，阿哌沙班（2.5mg 2次/日）用于有以下危險(xiǎn)因素的房顫患者：年齡≥80歲、體重≤60kg或者血清肌酐≥1.5mg/dl 的患者。阿司匹林組入選患者必須是不適合或者不愿意行華法林治療的患者，每日給予阿司匹林81～324mg，1次/日。證實(shí)在阿哌沙班組腦卒中的發(fā)生率為1.6％每年，而阿司匹林組為3.7％每年（HR 0.45, 95％ CI 0.32～0.62, P < 0.001），而兩組出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，阿哌沙班組為1.4％每年，阿司匹林組為1.2％每年（HR 1.13, 95％ CI 0.74～1.75, P = 0.57）。ARISTOTLE試驗(yàn)（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic events in Atrial Fibrillation）是另一個(gè)為了說明阿哌沙班能更好減低房顫患者腦卒中危險(xiǎn)性的試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)入選者為具有發(fā)生腦卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，它在阿哌沙班（5mg 2次/日）和華法林（目標(biāo)值2.5，允許范圍2～3）之間進(jìn)行比較，該實(shí)驗(yàn)?zāi)壳斑€在進(jìn)行當(dāng)中。

    2.3 達(dá)比加群（Dabigatran）

    達(dá)比加群是最近被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的新型抗凝藥，已在美國及加拿大使用。它是凝血酶的直接抑制劑，直接抑制凝血酶從而產(chǎn)生抗凝作用，達(dá)比加群相比華法林有很多其他的益處，它起效快而且失效也快，有著確切和合適的藥效，因?yàn)橄啾热A法林而言，達(dá)比加群的抗凝效果更確切和可預(yù)知，因此無需長期監(jiān)測(cè)，達(dá)比加群使用時(shí)藥物間的相互影響較小，不受飲食影響，而且不受CYP450的干擾，在美國有兩種劑量的達(dá)比加群：75mg 2次/日和150mg 2次/日，在加拿大的兩種使用劑量為：110mg 2次/日和150mg 2次/日，兩個(gè)國家都推薦對(duì)危險(xiǎn)人群使用小劑量，例如，在美國75mg 2次/日的劑量被使用在肌酐清除率為 15～30ml/min的患者，在加拿大大于等于80歲的患者或有出血風(fēng)險(xiǎn)者推薦使用 110mg 2次/日。達(dá)比加群的半衰期為：7～9h，在體內(nèi)消除方式有兩種：80％經(jīng)過腎，20％經(jīng)過肝。

    對(duì)于不良反應(yīng)，達(dá)比加群和華法林的不良反應(yīng)相似，相比而言，達(dá)比加群消化不良的發(fā)生率高于華法林，試驗(yàn)中，華法林胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為5.8％，而達(dá)比加群150mg組為11.3％（P <0.001），110mg組發(fā)生率為11.8％（P <0.001）。所以可以餐中服用達(dá)比加群，或同時(shí)服用抑酸劑。高劑量的達(dá)比加群引起胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)較華法林高，華法林組為1.07％每年，150mg達(dá)比加群組為1.56％每年（ｐ=0.001），110mg組發(fā)生率為1.15％％每年（P =0.52）。心肌梗死地發(fā)生率，達(dá)比加群在數(shù)量上高于華法林，但這種增高沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種劑量的達(dá)比加群都不會(huì)造成肝毒性。

    RE-LY（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy） 試驗(yàn)是目前進(jìn)行的最大規(guī)模的關(guān)于達(dá)比加群的藥物臨床試驗(yàn)，在RE-LY試驗(yàn)中，該試驗(yàn)入選的均是至少有1個(gè)腦卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，共有18113名患者來自44個(gè)國家的951個(gè)治療中心，該試驗(yàn)的終點(diǎn)是缺血性或出血性腦卒中以及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血栓事件，達(dá)比加群被分為2個(gè)劑量試驗(yàn)組，150mg 2次/日和110mg 2次 /日，與華法林相比較（將INR值調(diào)整在2～3），試驗(yàn)結(jié)果證明，150mg 2次/日服用達(dá)比加群相比華法林能更有效的降低缺血性腦卒中的發(fā)生率（達(dá)比加群組腦卒中發(fā)生率為1.11％每年，而華法林組為1.71％每年， HR 0.65,95％ CI 0.52～0.81, P < 0.001），死亡率也比華法林組要低（達(dá)比加群組為2.28％，華法林組為2.69％， HR 0.85, 95％ CI 0.72～0.99, P = 0.04），RE-LY試驗(yàn)顯示，相比于使用華法林患者（已經(jīng)平穩(wěn)地將INR值控制在2～3之間），達(dá)比加群能額外地減少35％的腦卒中發(fā)生率。相比未使用抗凝治療的房顫患者，達(dá)比加群能減少3/4的缺血性腦卒中發(fā)生率。而110 mg 2次/日使用達(dá)比加群預(yù)防血栓的發(fā)生率與華法林相當(dāng)，而出血風(fēng)險(xiǎn)卻小于華法林（達(dá)比加群組出血事件發(fā)生率為2.87％ 每年，華法林組為 3.57％每年， HR 0.80,95％ CI 0.70～0.93, P = 0.003）。2種劑量出血性腦卒中以及顱內(nèi)出血（蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬膜下血腫）的發(fā)生率均較華法林組低，出血性腦卒中華法林組發(fā)生率為0.38％，達(dá)比加群150mg劑量組為0.10％（HR 0.31, 95％ CI 0.17～0.56, P < 0.001），110mg劑量組為0.12％（HR 0.31, 95％ CI 0.17～0.56, P < 0.001），顱內(nèi)出血（蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬膜下血腫）的發(fā)生率華法林組為0.76％，達(dá)比加群150mg劑量組為0.32％（HR 0.41, 95％ CI 0.28～0.60, P < 0.001），110mg劑量組為0.23（HR 0.30, 95％ CI 0.19～0.45, P < 0.001），Eikelboom等人比較了RE-LY試驗(yàn)中小于75歲和大于75歲兩組人群，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于小于75歲的患者兩種劑量的達(dá)比加群使用的顱內(nèi)和顱外出血風(fēng)險(xiǎn)都比華法林要小，但是對(duì)于大于75歲的患者，兩種劑量的達(dá)比加群使用時(shí)，其顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)都比華法林低，但顱外出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)或稍高于華法林。

    3 結(jié)語

    華法林以其明確的藥效，以及低廉的價(jià)格，多年來一直被定為抗凝治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但其具有很多缺點(diǎn)，例如治療窗口小、其他藥物和日常膳食對(duì)其藥效影響較大、出血風(fēng)險(xiǎn)大、需要長期監(jiān)測(cè)INR來調(diào)整藥物用量，使其使用受到限制，故毫無疑問，新型抗凝藥的上市，將給老年房顫患者的抗凝治療帶來新的希望，但部分新型抗凝藥仍有待更多的臨床試驗(yàn)去證明其有效性及安全性，還需要臨床工作者及科研者的不懈努力。（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 作者：張樹龍 彭明）