一般情況：患兒，男，12歲。

    主訴：反復(fù)發(fā)熱伴鼻塞1月余，咳嗽19天，咯血7天。

    病史：患兒于1個(gè)月前因受涼后出現(xiàn)鼻塞、流涕、咽痛和發(fā)熱，體溫38℃～39℃，為間斷性，多出現(xiàn)于午后及夜間，伴鼻塞、流涕、頭痛。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“化膿性扁桃體炎”、“急性副鼻竇炎”，給予青霉素、甲硝唑、磷霉素、紅霉素、地塞米松、潑尼松治療9天，體溫降至正常。患兒入院前19天又出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽，為陣發(fā)性干咳，有痰，痰中帶血。尿常規(guī)正常。門(mén)診以“發(fā)熱待查”收入院?；純涸?產(chǎn)1，足月順產(chǎn)，既往體健，體格及智力發(fā)育正常，預(yù)防接種按時(shí)進(jìn)行。

    入院查體： T 38.3℃，呼吸34次/分，血壓正常，神志清，雙球結(jié)膜明顯充血，雙瞼結(jié)膜蒼白，吸氧下口周微青，未見(jiàn)鼻扇及三凹征，口唇紅，楊梅舌，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，心律130次/分，律齊，未聞及雜音，肝肋下1 cm，質(zhì)軟，劍下未及，脾臟未及，雙下肢不腫，無(wú)杵狀指（趾），甲床較蒼白，神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常。

    輔助檢查：
    血常規(guī)：RBC 4.78×1012/L，Hb 74 g/L，WBC 12.3×109/L，N 85.1% ，L 13.9%， PLT 90.5×109/L。血沉>140 mm/h，C反應(yīng)蛋白245 mg/L。
    心臟彩超：冠狀靜脈竇擴(kuò)張，左右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑輕度增寬。
    腹部B超：腸管階段性病變，雙腎偏大。
    鼻竇CT:副鼻竇炎。
    尿常規(guī)：潛血（+++），蛋白 （+）。肝功：ALT 143.8 IU/L　AST 42.7 IU/L。
    腎功：尿素氮（BUN） 34.0 mmol/L，血肌酐（Scr） 43 mmol/L。
    心肌酶：乳酸脫氫酶（LDH ）235 IU/L ，磷酸肌酸激酶128 U/L ，肌酸激酶同功酶MB 5 IU/L。 自身抗體（-），抗腎小球基底膜抗體（-），抗狼瘡凝集物（+++），抗心磷脂抗體（+），痰涂片：未見(jiàn)含鐵血黃素細(xì)胞。
    胸片：雙肺內(nèi)可見(jiàn)廣泛浸潤(rùn)影，以雙肺中外帶為著，雙肺內(nèi)帶紋理粗多。
    4天后復(fù)查胸片：雙肺中外帶可見(jiàn)大片實(shí)變影，雙肺內(nèi)可見(jiàn)透光肺組織影，其內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)泡樣透亮影，上縱隔透光度增高，頸部軟組織可見(jiàn)透亮影。印象：肺內(nèi)病變較前略有進(jìn)展，縱隔積氣，間質(zhì)積氣。
    胸部CT :右肺實(shí)質(zhì)性浸潤(rùn)，左肺外帶影及廣泛小結(jié)節(jié)。
 

 

    診斷：  Wegener肉芽腫

    病例討論：
    陳植醫(yī)師（內(nèi)科）：該病例特點(diǎn)為男性患兒，12歲，反復(fù)發(fā)熱伴鼻塞1個(gè)月，咳嗽19天，咯血7天。結(jié)膜充血，口唇紅，楊梅舌，多種抗生素治療無(wú)效。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力；有鼻炎、鼻竇炎；呼吸困難、咯血；鏡下血尿、蛋白尿，但腎功能正常；肝臟損害；消化道出血；心臟損害，左右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑輕度增寬?；?yàn)檢查提示中度貧血，血沉及C反應(yīng)蛋白明顯升高，胸片及肺部CT示肺出血和縱隔、皮下氣腫。
    根據(jù)上述特點(diǎn)，應(yīng)考慮以下疾病
    ①Goodpasture?。罕静《嘁?jiàn)于青少年，病因不清，系肺泡和腎小球基底膜的免疫損害所致疾病。
    ②系統(tǒng)性紅斑狼瘡：本病好發(fā)于女性，兒童期多見(jiàn)。為自身免疫性疾病，有多臟器受累，以皮膚和腎損害最常見(jiàn)。
    ③結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎：本病約有30%的患者呈肺、腎臟同時(shí)受累，常伴關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹、皮下沿動(dòng)脈走行可觸及小結(jié)節(jié)。
    ④川崎?。罕静∈且环N病因未明的血管炎綜合征，幼兒高發(fā)。臨床上表現(xiàn)為急性發(fā)熱，皮膚黏膜病損和淋巴結(jié)腫大，少數(shù)病人可有多器官系統(tǒng)損害。
    ⑤Wegener肉芽腫：本病是罕見(jiàn)的壞死性血管炎，臨床表現(xiàn)為上呼吸道、肺和腎損害為主的三聯(lián)征，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性為其特異的血清學(xué)表現(xiàn)。c-ANCA在診斷活動(dòng)期Wegener肉芽腫時(shí)，其敏感性可達(dá)到81%～90%，其特異性可高達(dá)90%，而對(duì)于非活動(dòng)期或緩解期，則敏感性較低或陰性。本患兒有反復(fù)上呼吸道癥狀、肺出血、腎損害和多器官系統(tǒng)受累表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步查血ANCA以協(xié)助診斷。
    入院后第4天ANCA 回報(bào)：c-ANCA 陽(yáng)性（熒光圖形見(jiàn)圖）。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及c-ANCA結(jié)果，即確診為Wegener肉芽腫。給予甲潑尼龍沖擊治療，劑量為20 mg/kg/d，共3天。繼予環(huán)磷酰胺2 mg/kg/d口服，1周后患兒體溫降至正常，一般情況好轉(zhuǎn)，腎臟病變未進(jìn)展，但是肺部病變吸收不明顯，遂給予第二輪甲潑尼龍沖擊，劑量為25 mg/kg/d，共3天，繼以潑尼松60 mg/d口服。因患兒存在高凝狀態(tài)，加用阿司匹林及雙嘧達(dá)莫（潘生?。┛鼓委?。2周后復(fù)查c-ANCA為陽(yáng)性，滴度下降為88.3。血沉、C反應(yīng)蛋白降至正常，復(fù)查胸片示肺內(nèi)病變明顯吸收好轉(zhuǎn)。遂帶藥出院維持治療。隨訪(fǎng)6個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)，但尿蛋白持續(xù)（++），腎功正常。
    李云娟主治醫(yī)師 （PICU科）Wegener肉芽腫是系統(tǒng)性血管炎的一種類(lèi)型。其早期表現(xiàn)為全身性非特異性癥狀，如發(fā)熱（69%）、肌肉痛（57%）、關(guān)節(jié)痛（44%）、體重下降（17%）和消化道癥狀（33%）。特異性表現(xiàn)有：上呼吸道通常最先受累（92%），表現(xiàn)為慢性鼻炎、鼻竇炎，出現(xiàn)鼻塞、鼻竇部疼痛、膿性或血性分泌物，病情加重時(shí)可見(jiàn)鼻咽部潰瘍、鼻出血，骨與軟骨破壞引起鼻中隔或軟腭穿孔，甚至鼻鞍部變形。氣管受累常導(dǎo)致氣管狹窄。肺部病變（85%）可致咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困難，約34%患者出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)性肺部病變，X線(xiàn)檢查可見(jiàn)中下肺野結(jié)節(jié)和浸潤(rùn)，35%～50%的患者可見(jiàn)空洞，20%可見(jiàn)胸腔滲液，腫物少見(jiàn)，而且本病可合并有結(jié)核感染，應(yīng)用抗結(jié)核治療后病情可見(jiàn)好轉(zhuǎn)，常造成診斷困難。
    腎臟受累見(jiàn)于70%～80%的患者，可出現(xiàn)不同程度的腎小球腎炎，常見(jiàn)的表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、細(xì)胞管型，重者可因急進(jìn)性腎臟病變而致腎功能衰竭。少數(shù)病人呈緩慢進(jìn)行的腎功能衰竭，另有個(gè)別病人腎功能保持正常。
    合并大血管動(dòng)脈瘤是Wegener肉芽腫的非典型表現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)告動(dòng)脈瘤可見(jiàn)于鎖骨下動(dòng)脈、肝動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈和主動(dòng)脈等處，病人均有腹痛癥狀，并有2例發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂，大量出血而致死亡，故建議對(duì)有不能解釋的腹痛癥狀及局部缺血者應(yīng)高度警惕大血管動(dòng)脈瘤的可能。
    耿榮副主任醫(yī)師 （PICU科）：本病的確切病因并不清楚，但多方面的證據(jù)表明感染在本病啟動(dòng)中有重要作用。至今，尚未發(fā)現(xiàn)本病的發(fā)生與環(huán)境及職業(yè)因素相關(guān)，但本病患者家族中自身免疫性疾病的發(fā)病率明顯高于一般人群，提示本病的發(fā)生與多基因遺傳有關(guān)。
    實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血沉增快、白細(xì)胞升高、貧血、高丙球蛋白血癥、類(lèi)風(fēng)濕因子低滴度陽(yáng)性。Wegener肉芽腫的病理改變?yōu)榘橛袎乃佬匝苎椎娜庋磕[病變。
    對(duì)于臨床上有反復(fù)上呼吸道癥狀，鼻炎和副鼻竇炎，肺部炎癥或咯血，經(jīng)抗生素治療無(wú)效，伴有血尿、蛋白尿等腎臟損害的患者，應(yīng)高度警惕Wegener肉芽腫的可能，應(yīng)檢測(cè)ANCA。診斷可以參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1990年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
    ①鼻或口腔炎癥：痛或無(wú)痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻分泌物。
    ②胸部X線(xiàn)異常：胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤(rùn)灶或空洞。
    ③尿沉渣異常：鏡下血尿（>5/HP），或紅細(xì)胞管型。
    ④病理：動(dòng)脈壁、動(dòng)脈周?chē)蜓芡獠繀^(qū)域有肉芽腫炎癥。有2項(xiàng)陽(yáng)性即可診斷。c-ANCA陽(yáng)性對(duì)診斷意義大。即使缺乏病理學(xué)依據(jù)，c-ANCA亦可幫助診斷Wegener肉芽腫。在90年代后期，依賴(lài)臨床表現(xiàn)和高滴度的c-ANCA即可確診，需活檢確診的比例較前下降。
    曾津津副主任醫(yī)師 （放射科）：Wegener肉芽腫病人肺部可見(jiàn)非特異性炎癥浸潤(rùn)，約34%的患者出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)病變，X線(xiàn)檢查可見(jiàn)中下肺野結(jié)節(jié)和浸潤(rùn)，肺功能檢查示肺活量和彌散功能下降。肺部肉芽腫表現(xiàn)為孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)或球形病灶，大小從數(shù)毫米至數(shù)厘米，小病灶呈廣泛分布之網(wǎng)結(jié)狀陰影。本病有多形態(tài)、多病灶、短期內(nèi)多變化和不發(fā)生鈣化的特點(diǎn)。該患兒在治療前肺部病變?cè)诙唐趦?nèi)進(jìn)展迅速，并且出現(xiàn)了縱隔及皮下氣腫。給予環(huán)磷酰胺和甲潑尼龍沖擊治療兩輪后復(fù)查胸片，可見(jiàn)肺部病變明顯吸收好轉(zhuǎn)。本病易復(fù)發(fā)，病情反復(fù)可出現(xiàn)新病灶，并呈游走性特點(diǎn)。本病應(yīng)鑒別于肺結(jié)核、肺霉菌病、肺出血腎炎綜合征和肺轉(zhuǎn)移瘤等病。
    何曉琥主任醫(yī)師 （結(jié)締組織病科）：Wegener肉芽腫是一種經(jīng)常復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病。多數(shù)情況下，c-ANCA滴度與Wegener肉芽腫的臨床病變活動(dòng)基本一致，故定期檢測(cè)c-ANCA可以用于指導(dǎo)臨床治療。病人進(jìn)入緩解期后，如果持續(xù)或間斷c-ANCA陽(yáng)性，則提示該病人復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性極大。75%的Wegener肉芽腫病人在臨床復(fù)發(fā)前4周ANCA就可在循環(huán)中測(cè)得，是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，建議對(duì)本病患者定期（每月）進(jìn)行ANCA監(jiān)測(cè)。但是，也有一些病人ANCA滴度不與臨床病情平行，故不應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用ANCA作為指導(dǎo)治療的惟一標(biāo)準(zhǔn)。目前一致認(rèn)為，血沉、C反應(yīng)蛋白及ANCA是反應(yīng)病情活動(dòng)與復(fù)發(fā)的有用指標(biāo)，但前兩種指標(biāo)特異性差且反應(yīng)較慢，故應(yīng)結(jié)合臨床綜合分析。雖然，既往對(duì)于Wegener肉芽腫病人的嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少癥報(bào)告較少，新近一項(xiàng)回顧性研究揭示，淋巴細(xì)胞減少是本病病情活動(dòng)的敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其對(duì)于c-ANCA陰性的患者更有意義。
    Wegener肉芽腫的治療目標(biāo)同其他自身免疫性疾病一樣，即減少疾病的嚴(yán)重臟器損害和減少短期、長(zhǎng)期治療副作用導(dǎo)致的死亡率。在誘導(dǎo)緩解期應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物，一般為3～6個(gè)月；在維持緩解期應(yīng)用小劑量激素和細(xì)胞毒藥物或其替代藥物，一般需12～18個(gè)月。
    Wegener肉芽腫緩解的定義是指病情在各臟器和各系統(tǒng)終止活動(dòng)性。對(duì)于Wegener肉芽腫可用腎上腺皮質(zhì)激素加用細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療。初期給予潑尼松1～2 mg/kg/d，一般足量治療4～8周后減量，改為1 mg/kg隔日頓服，維持2個(gè)月，其后1～2周減量5 mg，直至完全減完，整個(gè)療程不少于半年。對(duì)于病情進(jìn)展迅速者，應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療，劑量為20～30 mg/kg/d，3天為1療程，如病情需要1周后可重復(fù)。環(huán)磷酰胺于激素治療開(kāi)始后1～2周加用，劑量為2 mg/kg/d，維持28個(gè)月。
    對(duì)于難治性病例可應(yīng)用丙種球蛋白沖擊治療和抗淋巴細(xì)胞抗體治療。血漿置換療法和特異性免疫吸附治療可用于肺部出血病人，但是價(jià)格昂貴，限制了應(yīng)用。
    近年有學(xué)者提出應(yīng)用復(fù)方磺胺甲惡（復(fù)方新諾明）維持治療可清除鼻部攜帶的金黃色葡萄球菌，減少?gòu)?fù)發(fā)，但對(duì)于腎損害嚴(yán)重的初期病人不適合應(yīng)用。本患兒存在肝、腎損害，且處于誘導(dǎo)治療期，故暫未加用。
    陳賢楠主任醫(yī)師 （PICU科）：對(duì)于本病早期確診，及早治療是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，未經(jīng)治療的患者大多生存時(shí)間僅5個(gè)月。文獻(xiàn)報(bào)道，有患者起病后1個(gè)月就發(fā)生了廣泛的腎小球硬化。目前由于早期診斷、較少的會(huì)診和轉(zhuǎn)診、較少使用侵襲性手段診斷、多學(xué)科協(xié)作參與、合理應(yīng)用藥物組合治療，使多數(shù)病人能早期緩解、持續(xù)緩解，長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸和生存質(zhì)量明顯改善。
    隨著人們對(duì)Wegener肉芽腫認(rèn)識(shí)的深入和普及，在上世紀(jì)90年代， 7%的病人在首診時(shí)即可確診。診斷所需時(shí)間較70、80年代平均少3個(gè)月以上。目前應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療后，85%～90%的患者病情緩解，1年生存率為95%～100%，5年生存率達(dá)70%～80%。腎臟彌漫性腎小球硬化和纖維性新月體形成、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)受累的患者預(yù)后差。
    Wegener肉芽腫病人的首位死亡原因是感染，其次是呼吸衰竭，約10%～15%的病人死于腎功能衰竭，另有約6%的病人死于免疫抑制劑的副作用，如卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。