隨著對高血壓發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，在高血壓病因?qū)W、病理生理學(xué)和治療學(xué)等方面都取得了令人矚目的成就?；A(chǔ)研究與大規(guī)模臨床試驗相結(jié)合，使得降壓治療能更好地糾正高血壓的各種病理生理狀態(tài)，明顯降低患者的心血管病事件發(fā)生率和死亡率，對各種常用抗高血壓藥物的利弊有了較全面的認(rèn)識。新藥開發(fā)研究使得降壓藥物朝著高效長效、高度心血管選擇性、多器官保護(hù)作用、能糾正高血壓所并發(fā)的各種代謝紊亂，以及低副作用方向發(fā)展，大大改善了高血壓患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。本文就高血壓病的新藥研究及應(yīng)用進(jìn)展予以概述。

    1　T-型鈣通道阻滯劑

    平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道存在L-型與T-型兩種亞型。過去臨床使用的鈣拮抗劑均是阻滯L-型通道。由于以前缺乏特異性的T-型鈣通道阻滯劑作為研究工具，目前對T-型鈣通道的生理功能尚不完全明了。T-型鈣通道存在于心臟起搏細(xì)胞，與心臟及血管的生長與重塑密切相關(guān)。在胚胎期，T-型鈣通道有顯著表達(dá)。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鮮見表達(dá)。選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾（mibefradil），對T通道的作用是對L通道作用的30～100倍。與L型鈣阻滯劑相比，T通道阻滯劑具有高度血管選擇性，擴(kuò)張冠脈而緩解心絞痛； 無負(fù)性肌力作用； 無反射性心動過速，并能減慢心律；副作用小。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患者。由于米貝地爾能抑制蛋白激酶C（PKC），阻斷了細(xì)胞的增殖信號，因而能強(qiáng)烈抑制血管重塑及平滑肌細(xì)胞增殖； 同時，它能阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素對血管的收縮作用，甚至對PKC激動劑所致已收縮的血管起舒張作用。一項米貝地爾與ACEI的對照研究表明，米貝地爾在逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的保護(hù)腎功能方面略遜于依那普利。米貝地爾的出現(xiàn)，不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器，而且必將對T-型鈣通道的生理功能的研究起著重大的推動作用。

    2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑

    腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）對正常的心血管系統(tǒng)發(fā)育，電解質(zhì)和體液平衡，血壓調(diào)節(jié)，以及病理狀態(tài)下心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能重塑中起重要作用。在高血壓病中，心血管系統(tǒng)組織局部的RAS處于激活狀態(tài)。腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶是該系統(tǒng)激活過程的2個關(guān)鍵性限速酶，而二者催化產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的目前已知作用大部分是通過其1型受體（AT1受體）起作用的。因而，阻斷RAS的病理作用可從上述三個位點著手，即抑制腎素以減少血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ；抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶以減少Ang Ⅱ的產(chǎn)生；拮抗AT1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不僅能有效降壓，對血脂和血糖代謝無不良影響，而且具有多器官保護(hù)作用，能防止和逆轉(zhuǎn)心血管重塑，副作用較少，現(xiàn)已成為臨床上廣泛應(yīng)用的一類降壓藥物。但該類藥物藥理選擇性較差，對緩激肽、腦啡呔、P物質(zhì)、神經(jīng)降壓素等均有不同的影響。另一方面，體內(nèi)催化Ang Ⅰ產(chǎn)生AngⅡ過程除了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶外，尚有糜酶、組織蛋白酶等參與。其結(jié)果是，一方面血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對激肽等系統(tǒng)的影響而產(chǎn)生副作用，另一方面，長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導(dǎo)致反饋性激活A(yù)ngⅡ產(chǎn)生的旁路途徑而致RAS系統(tǒng)的抑制不完全。而腎素抑制劑和AT1受體拮抗劑則能高度特異性地抑制RAS系統(tǒng)。腎素抑制劑的研究已取得了許多進(jìn)展，其中一些藥物已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。AT1受體拮抗劑已進(jìn)入臨床。

    2.1 腎素抑制劑： 腎素抑制劑能有效地、高度選擇性地抑制RAS系統(tǒng)，具有抗交感作用，因而避免了血管擴(kuò)張后反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學(xué)；對腎臟的保護(hù)作用強(qiáng)于ACEI和AT1受體拮抗劑；預(yù)期副作用小。最早研究的抗腎素制劑為特異性抗腎素抗體，其降壓作用與ACEI相當(dāng)，但因具有抗原性，不能口服，臨床應(yīng)用受限。合成的肽類和非肽類腎素拮抗劑均具有明顯的降壓作用。肽類腎素拮抗劑如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過效應(yīng)，易為蛋白酶水解等缺點，臨床應(yīng)用價值低。第二代腎素抑制劑屬非肽類，能克服上述缺點，如A-72517，Ro-42-5892等均為口服劑型，在動物實驗中具有較高的生物利用度，有望成為新型的抗高血壓藥物。

    2.2 血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗劑： AngⅡ目前已知的所有作用在成熟的組織中都是通過AT1受體介導(dǎo)的。AT2作用尚不清楚，有學(xué)者報道AT2具抑制分裂原促細(xì)胞增殖的作用，并與降壓有關(guān)， 與AT1共同起平衡血壓的作用。阻斷AT1受體可達(dá)到理想的降壓目的。AT1受體拮抗劑按其化學(xué)性質(zhì)可分為肽類和非肽類。70年代出現(xiàn)的非選擇性AT1肽類拮抗劑肌丙抗增壓素（Saralasin），可阻斷所有的AT受體，因短效，無口服活性和有部分激動劑特征，限制了臨床應(yīng)用。而新型的非肽類AT1受體拮抗劑蘆沙坦（Losartan）口服有效，長效、降壓平穩(wěn)、抑制左心室肥厚、具腎臟保護(hù)作用和預(yù)防腦卒中的作用。蘆沙坦口服呈劑量依賴的降壓效應(yīng)，無心律改變或其它不良反應(yīng)。對收縮壓和舒張壓均有作用，不改變血壓晝夜節(jié)律。對體重、血電解質(zhì)、肌酐清除率尿量或尿鈉排泄無明顯變化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。

    3 咪唑啉受體興奮劑

    在高血壓病的中樞調(diào)節(jié)中，壓力感受器發(fā)放的沖動投射到延髓腹外側(cè)核，孤束核，通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的傳出沖動而調(diào)節(jié)血壓。過去認(rèn)為該中樞只存在α2-受體。傳統(tǒng)的中樞降壓藥可樂定是通過刺激α2-受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)傳出活動下降而降壓。α2受體除與降壓有關(guān)外， 尚致嗜睡，口干等副作用?，F(xiàn)在研究表明，α2-受體主要存在于孤束核與藍(lán)斑核，而腹外側(cè)核主要是11-咪唑啉受體，只參與降壓，不引起嗜睡。近端腎小管也存在I1-咪唑啉受體，受刺激后引起利鈉作用。I1-咪唑啉受體興奮劑為第二代中樞降壓藥。國外已開始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降壓效果與可樂定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類藥物能有效抑制左心室肥厚，逆轉(zhuǎn)血管重塑，抗心律失常，防止腎硬化，對血脂無不良影響，停藥后無反跳現(xiàn)象。最近Paul等報道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促進(jìn)胰島素的分泌。

    4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

    內(nèi)皮素是一種強(qiáng)大的血管收縮物質(zhì)，除具有強(qiáng)烈的血管收縮作用外，尚能促進(jìn)其它血管收縮物質(zhì)，如5-羥色胺，血管緊張素Ⅱ等釋放。內(nèi)皮素受體分A，B兩型（ETA，ETB）。ETA主要分布于心血管組織，ETB則分布于腎肺等心血管外組織。但有研究表明，在大多數(shù)高血壓早期，尤其是無腎衰和動脈粥樣硬化時，其血漿內(nèi)皮素濃度正常，因而在高血壓病發(fā)病中的地位尚待探討。然而，內(nèi)皮素主要是一種局部旁分泌因子而非一種循環(huán)激素，也仍有相當(dāng)多病人的內(nèi)皮素水平升高，其受體拮抗劑可以起到降壓作用。在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的平滑肌和腎臟的ETA受體基因表達(dá)明顯高于正常血壓的WKY大鼠，表明內(nèi)皮素在高血壓的發(fā)病機(jī)制中具有一定的作用。BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽類拮抗劑，具有高特異性高親和力和水溶性的特點，能有效抑制內(nèi)皮素引起的升壓效應(yīng)。BMS-182874是一種口服有效的特異性ETA受體拮抗劑，對多種高血壓動物模型均產(chǎn)生良好的降壓作用。Bosentan（Ro 47-0203）則是一種非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內(nèi)皮素受體，藥理研究表明，Bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護(hù)作用，能減弱兒茶酚胺介導(dǎo)的致心肌肥厚作用。與ACEI合用可能具有協(xié)同作用。

    5 作用于5-羥色胺受體的降壓藥

    5-羥色胺（5-HT）主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根據(jù)對不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)末稍及平滑肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管擴(kuò)張，而5-HT2受體則／導(dǎo)致血管收縮。5-HT可通過HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強(qiáng)，也能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。在某些類型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用。 酮舍林（Ketanserin）是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-HT的縮血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血壓下降 ， 尚能阻斷5-HT導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞增殖。烏拉地爾（Urapidil）可阻斷外周突觸后膜α1受體， 兼有興奮中樞5-HT1A 受體， 抑制外周交感神經(jīng)張力， 增強(qiáng)副交感神經(jīng)活動而降壓。 本類藥具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A 受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。由于5-HT在高血壓的發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全闡明，本類藥物尚未廣泛用于降壓治療，也未見更新型的藥物報道。

    6 K+通道開放劑

    外周動脈的張力和管徑大小受血管平滑肌細(xì)胞膜電位的影響，而膜電位又受鉀通道的影響。 K+通道開放劑可增加K外流， 導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化， 電壓依賴性鈣通道關(guān)閉， 減少胞外Ca++ 內(nèi)流，降低胞內(nèi)游離Ca++濃度， 從而引起血管舒張。K+通道開放劑對冠狀動脈， 腎動脈乃至全身血管均具有強(qiáng)烈擴(kuò)張作用， 是有效的抗高血壓制劑，但能引起較強(qiáng)的反射性心動過速，合用β-阻滯劑可糾正。本類新藥層出不窮，藥理性質(zhì)均有不程度的改進(jìn)。

    7 神經(jīng)肽Y抑制劑

    神經(jīng)肽Y（NPY）是一種含有36個氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。NPY具有三種受體亞型（Y1，Y2，Y3），廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。心血管系統(tǒng)主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強(qiáng)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細(xì)胞增殖和心肌肥厚。在大腦主要以Y2受體為主，在海馬區(qū)密度尤大，介導(dǎo)升壓反應(yīng)，Y1主要分布于皮層，介導(dǎo)降壓反應(yīng)。在SHR的孤束核中Y2受體密度較WKY高25%。這些均提示NPY在高血壓病發(fā)病中具相當(dāng)重要的作用。NPY的拮抗劑有肽類和非肽類兩種，前者缺點是穩(wěn)定性差，藥效持續(xù)時間短。Benextramine是一種較早出現(xiàn)的具有阻斷NPY的作用的α-受體阻滯劑，但在有效劑量時非特異副作用較多，臨床應(yīng)用受限。本類藥物中較有前途的α-trinositol是一種肌醇類似物，對突觸后膜Y1和Y2受體均具有高度特異性的阻斷作用，經(jīng)證實具有降壓作用。

    8 降鈣素基因相關(guān)肽

    CGRP系降鈣素基因表達(dá)的含37個氨基酸殘基的多肽類血管活性物質(zhì)，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中。在心血管系統(tǒng)中，CGRP與P物質(zhì)存在于同一神經(jīng)纖維中，一起釋放。CGRP與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可通過激活腺苷酸環(huán)化酶引起cAMP升高，并可引起前列環(huán)素釋放增加，具有強(qiáng)烈的血管舒張作用和正性肌力作用；抑制內(nèi)皮素對血管平滑肌細(xì)胞的增殖促進(jìn)作用。CGRP基因在DOC-鹽高血壓大鼠的神經(jīng)中表達(dá)增高，而在SHR的神經(jīng)組織中水平下降，高血壓病人血漿的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血壓維持和發(fā)展的重要因素。在多種高血壓動物模型中，CGRP起著代償性擴(kuò)張血管的作用。CGRP特異性受體拮抗劑可引起劑量依賴性的升壓反應(yīng)。CGRP在心肌缺血預(yù)處理機(jī)制中起重要作用。目前有關(guān)CGRP的研究很多，有希望在不久的將來開發(fā)出一類具有廣泛作用的強(qiáng)有力的心血管藥物。

    9 心鈉素（ANP）及內(nèi)肽酶抑制劑

    作為體內(nèi)升壓物質(zhì)的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點，可通過其A型和B型受體激活腺苷酸環(huán)化酶，具有強(qiáng)大的利尿利鈉和擴(kuò)張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產(chǎn)生明顯的降壓效果。心鈉素的生物半衰期很短，主要受中性內(nèi)肽酶的降解。中性內(nèi)肽酶抑制劑能延長心鈉素的半衰期， 提高血清心鈉素、腦鈉素、cAMP的濃度，降低血漿腎素水平。NEP-i與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合具有協(xié)同效果。 已有小規(guī)模的臨床實驗證實具有抗高血壓作用， 有望成為抗高血壓新藥。心鈉素C型受體介導(dǎo)心鈉素從循環(huán)中清除，不具有激活腺苷酸環(huán)化酶的作用，其受體抑制劑同樣具有延長心鈉素的半衰期，增強(qiáng)其降壓與利尿作用。