他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防均有明確的研究證據(jù)。以往指南一直根據(jù)不同危險(xiǎn)分層的低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C） 達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)。

    而美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美同心臟協(xié)會(huì) （ACC/AHA） 2013 年指南中推薦所有臨床確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASVCD） 患者首先選擇強(qiáng)化劑最他汀，并認(rèn)為目前關(guān)于以 LDL-C 為靶日標(biāo)的研究證據(jù)并不充分。指南公布后，引發(fā)了關(guān)于劑量尤其是強(qiáng)化劑量的討論。究竟強(qiáng)化劑量他汀在常規(guī)劑量基礎(chǔ)上能給患者帶來(lái)多少更多獲益？有必要對(duì)不同強(qiáng)度他汀比較的研究進(jìn)行分析和解讀。

    一、強(qiáng)化他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)

    1.穩(wěn)定性冠心病的研究證據(jù)：有 3 項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、多中心臨床研究評(píng)價(jià)了高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度他汀在穩(wěn)定性冠心病患者的療效。

    *** 研究主要目的是評(píng)價(jià)對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，LDL-C 控制在 1.9 mmol/L 與 2.6 mmol/L 比較是否能降低心血管病事件。入選的患者近 60% 有心肌梗死病史，所有患者均接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 （PCI） 或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)：先予阿托伐他汀 10 mg 口服，LDL-C 水平接近 2.5 mmol/L 后，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組（阿托伐他汀 80 mg）或一般治療組（繼續(xù)口服阿托伐他汀 10 mg），強(qiáng)化治療組的 LDL-C 進(jìn)一步下降到 2.0 mmol/L,主要終點(diǎn)事件也明顯降低（HR=0.78,95% CI0. 69-0.89,p<0.001）。研究結(jié)束時(shí)兩組 LDL-C 降幅相差 24.5%.

    IDEAL 研究入選了 9 689 例既往有心肌梗死病史的患者，比較阿托伐他汀 80 mg/d 和常規(guī)劑量辛伐他汀 20 mg/d、治療過(guò)程中如 24 周總膽固醇 （TC） 水平高于 4.9 mmol/L,辛伐他汀的劑量可以增加到 40 mg/d; 而如 LDL-C 低于 1.0mmol/L,阿托伐他汀減量到 40 mg/d.

    患者基線 LDL-C 為 3.1 mmol/L,平均隨訪 5 年后，強(qiáng)化治療組 LDL-C 為 2.1 mmol/L,對(duì)照組為 2.6mmol/L,主要終點(diǎn)為主要冠狀動(dòng)脈事件（包括冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （HR=0.89,95%CI0. 78-1.01.P=0.07），其中強(qiáng)化治療組非致死性心肌梗死明顯降低（6.0% 比 7.2%,HR=0.83,95% CI0.71-0. 98,P=0.02）。但強(qiáng)化治療組停藥率較高，兩組轉(zhuǎn)氨酶升高分別導(dǎo)致 43 例（1. 0%） 和 5 例 （0.1%） 患者停藥。研究結(jié)束時(shí)兩組 LDL-C 降幅相差 16. 4%.

    SEARCH 研究入選 12 064 例心肌梗死患者，隨機(jī)接受辛伐他汀 80 mg 或 20 mg,經(jīng)過(guò) 20 mg 導(dǎo)人期后患者基線 LDL-C 為 2.50 mmol/L.兩組問(wèn)主要終點(diǎn)事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.94,95% CI0. 88-1.01,P=0.10）。但該研究主要問(wèn)題是研究中患者依從性差，研究結(jié)束時(shí)辛伐他汀 80mg 組為 77%,20 mg 組為 69%,該組患者很多服用研究以外的他汀。兩組間 LDL-C 降幅相差 14%,并不能完全反映出兩個(gè)劑量的真實(shí)差異。

    2.急性冠狀動(dòng)脈綜合征 （ACS） 的研究證據(jù)：PROVE-IT 研究入選 10 d 內(nèi)住院的 ACS 患者，比較強(qiáng)化他汀阿托伐他汀 80 mg 與普伐他汀 40 mg,主要終點(diǎn)為總死亡、心肌梗死、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、再次血運(yùn)重建和卒中。研究最初設(shè)計(jì)為非劣效，試圖證明普伐他汀不劣于阿托伐他汀。結(jié)果強(qiáng)化治療組明顯優(yōu)于一般治療組，主要終點(diǎn)下降 16%（P=0.005），研究主要獲益來(lái)自再次血運(yùn)重建和因心絞痛住院?；颊呋€ LDL-C 為 2.7 nmml/L,強(qiáng)化治療組 LDL-C 達(dá)到 1.6 mmol/L,一般治療組為 2.5mmol/L,兩組問(wèn) LDL-C 降幅相差 33%.

    A to Z 研究入選了 24 h 內(nèi)發(fā)生胸痛的 ACS 患者，平均入選時(shí)問(wèn) 3-4 d,多數(shù)患者未行 PCI.所有患者分為早期強(qiáng)化干預(yù)（辛伐他汀 40 mg 共 4 個(gè)月，隨后 80 mg）和延遲一般干預(yù)（安慰劑 4 個(gè)月，隨后辛伐他汀 20 mg）。因延遲治療組患者很難入組，終點(diǎn)事件數(shù)僅達(dá)到預(yù)設(shè)的 2/3,停藥率為 33%,故研究提前終止。

    兩組問(wèn)主要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但生存曲線顯示，盡管早期延遲治療組未給予他汀治療，但是兩組前 4 個(gè)月的事件發(fā)生率相當(dāng)（8.2% 比 8.1%）。而 4 個(gè)月后早期強(qiáng)化組主要終點(diǎn)事件明顯下降 （6. 8% 比 9.3%）。兩組基線 LDL-C 為 2.9mmol/L,治療后兩組 LDL-C 下降幅度相差為 14%（2.1 mmol/L 比 1.7mmol/L）。

    回顧上述 5 項(xiàng)研究，其共同點(diǎn)是均入選了高危冠心病患者，包括 ACS 或伴有心肌梗死病史的穩(wěn)定性冠心病患者，研究終點(diǎn)均為心血管病事件不同的是，患者基線膽固醇水平不同，研究終點(diǎn)不同，多數(shù)為心血管死亡和心肌梗死等事件，有些包括不穩(wěn)定性心絞痛和再次血運(yùn)重建。

    強(qiáng)化組與常規(guī)組治療中 LDL-C 下降幅度差異不同，*** 研究和 PROVE-IT 研究中組問(wèn) LDL-C 下降差異分別為 25% 和 33%,這兩項(xiàng)研究主要終點(diǎn)差異均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 CTT 薈萃分析將 5 項(xiàng)研究中患者基線 LDL-C 水平按每 0.5 mmol/L 分為 5 個(gè)組，結(jié)果顯示盡管所有患者均可獲益，但基線 LDL-C≥3.0 mmol/L 的患者獲益更多。

    上述強(qiáng)化治療研究的主要研究終點(diǎn)不是全因死亡率，而且研究顯示強(qiáng)化他汀治療也未能減少心血管病死亡，只有非致死性心肌梗死每年下降了 0. 2%,即強(qiáng)化治療每 100 例患者治療 5 年，可以減少 1 例心肌梗死。

    二、中國(guó)他汀治療的證據(jù)與問(wèn)題

    上述 5 項(xiàng)高強(qiáng)度他汀研究沒(méi)有入選中國(guó)患者。中國(guó)患者的第一個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究是 CCSPS 研究，該研究共入選 4 870 例心肌梗死患者，年齡為 18-75 歲，平均隨訪 4.5 年。受試者隨機(jī)接受血脂康膠囊常規(guī)劑量 （1 200 mg/d） 或安慰劑，LDL-C 基線水平為 3.34 mmol/L.結(jié)果與安慰劑組比較，血脂康組 LDL-C 降低 20%,冠心病事件減少 45.1%（P<0. 001），總死亡危險(xiǎn)降低 33%（P=0.000 3），兩組 LDL-C 降幅相差 17. 6%.

    CHILLAS 研究比較強(qiáng)化他?。ò⑼蟹ニ?20-40mg 或同等強(qiáng)度他汀）與中等強(qiáng)度他?。ò⑼蟹ニ?10 mg），該研究為前瞻性、多中心、開(kāi)放研究。隨訪 2-5 年，1355 例 18-80 歲中國(guó) ACS 患者入組，患者基線 LDL-C 平均為 2.7mmol/L.治療 3 個(gè)月后，兩組 LDL-C 水平分別下降 20.2% 和 26.6%.

    強(qiáng)化他汀治療未能明顯降低主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建、缺血性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭惡化住院）。該研究提示中國(guó) ACS 患者的基線膽固醇水平較低，他汀劑量加倍后 LDL-C 水平下降了 6.4%,但并沒(méi)有更多臨床事件的獲益。

    該研究未得到預(yù)期結(jié)果可能原因包括患者基線膽同醇水平低及組間 LDL-C 下降幅度差別過(guò)小、同等劑量他汀在不同基線膽固醇水平患者中的降脂程度不同、基線水平較低的患者 LDL-C 下降幅度小。PROVE-IT 研究的后續(xù)分析也發(fā)現(xiàn)，基線膽吲醇水平在較低水平的患者 （L.DL-C<3.1mmul/L），強(qiáng)化他汀治療并沒(méi)有明確獲益。

    目前為止中國(guó)患者他汀治療最大規(guī)模的研究為 HPS2 -THRIVE 研究，共人選 10 932 例，所有患者首先接受基礎(chǔ)他汀治療（辛伐他汀 40 mg 或聯(lián)合依折麥布 10 mg/d）并將 TC 控制在 3.5 mmol/L 以下。 中國(guó)患者合并腦血管病、糖尿病、吸嫻更多，參加研究前約半數(shù)患者均未接受他汀治療。在他汀治療導(dǎo)人期，73. 6% 服用辛伐他汀 40 mg 即可使 LDL-C 達(dá)到 1.6mmol/L,需辛伐他汀聯(lián)合依折麥布者儀占 26. 4%,而歐洲患者則有 62.8% 需服用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布。

    他汀導(dǎo)入期后，中國(guó)患者的平均 TC 和 LDL-C 水平較歐洲患者低。中國(guó)患者肝膽不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限 3 倍的發(fā)生率，中國(guó)為 0. 24%/年，而歐洲為 0.02%/年 中國(guó)患者在接受他汀治療階段的肌病危險(xiǎn)也明顯高于歐洲人群（0.13%/年比 0. 04%/年）。 HPS2-THRIVE 研究結(jié)果提示中國(guó)患者達(dá)到同樣 LDL-C 目標(biāo)所需他汀劑量偏低，中國(guó)人對(duì)同等劑量他汀的耐受性較差。

    從大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，強(qiáng)化與常規(guī)劑量他汀比較帶來(lái)的終點(diǎn)差別歸因于 LDL-C 的降幅差別，應(yīng)接近 20%.如 *** 研究，阿托伐他汀 80 與 20 mg 對(duì)比，很可能是因組間 LDL-C 差異增加而使終點(diǎn)差異達(dá)到統(tǒng)汁學(xué)意義。結(jié)果為陰性的 ALLHAT 研究中，普伐他汀與常規(guī)治療組 LDL-C 降幅差異為 14%.他汀降低全因死亡率和心血管病死亡率的證據(jù)主要源白常規(guī)劑量。

    膽固醇代謝是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，他汀是膽固醇合成的限速酶，也是目前研究證據(jù)最充分的調(diào)脂藥物。但是，他汀劑量和降膽固醇水平存在“6% 效應(yīng)”,劑量加倍，膽固醇水平下降有限，但不良反應(yīng)危險(xiǎn)增加。應(yīng)讓我國(guó)需用他汀的患者及時(shí)用藥，用得起，安全用。

    強(qiáng)化他汀治療獲益的是基線膽固醇明顯升高的患者，而中國(guó)人群基礎(chǔ) LDL-C 水平偏低，多數(shù)在 3.4 mmol/L 以下，兇此無(wú)需強(qiáng)化劑量的他汀。中國(guó)患者 PCI 圍術(shù)期研究也未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀能夠減少心血管事件，未服用過(guò)他汀的 NSTE-ACS 患者在 PCI 術(shù)前隨機(jī)給予阿托伐他汀 40-80 mg 或常規(guī)治療，術(shù)后予阿托伐他汀 40 mg,30 d 主要心血管病事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0. 88）。

    因此，目前缺乏支持中國(guó)人群常規(guī)使用強(qiáng)化劑量的依據(jù)。NLA 指南建議治療流程為首先采用中等強(qiáng)度他汀，6 周后如未達(dá)標(biāo)再給予強(qiáng)化劑量，如果患者不能耐受他汀，可考慮使用膽酸、膽固醇吸收抑制劑、貝特或煙酸。目前已發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝過(guò)程中合成以外的關(guān)鍵機(jī)制，包括膽固醇吸收和 LDL 受體降解等，尚需等待有心血管事件為終點(diǎn)的研究結(jié)果。

    文章摘自《中華心血管病雜志》2014 年 11 月第 42 卷第 11 期 P899-901文章作者：孫藝紅 胡大一