靜脈血栓栓塞（VTE），包括深靜脈血栓和肺栓塞，發(fā)病率高，在美國，每年新增病例約達 30 萬至 60 萬。VTE 患者復發(fā)血栓栓塞事件率較高，5 年復發(fā)率可超過 20%-25%,抗凝治療是 VTE 的主要治療。對于長期抗凝患者，嚴重出血風險可能高于 3%.因此，VTE 二級預防中應謹慎考慮抗凝藥的選擇和抗凝持續(xù)時間。

    近期，紐約大學醫(yī)學院的 Smilowitz 博士等在 Circulation 雜志上報道了一例右股靜脈血栓病例，以此探討了 VTE 抗凝治療中藥物和時間點選擇的問題。

    患者，女，68 歲，因“右下肢疼痛、腫脹 3 天”入院，既往有高血壓、高血脂和憩室炎，無出血或血栓栓塞病史。入院下肢靜脈超聲檢查提示右股靜脈血栓，予依諾肝素橋接治療后華法林抗凝治療，出院后 3 個月內 INR 維持在 2-3 之間。對于該患者，抗凝治療需要持續(xù)多久，如何最小化靜脈血栓栓塞復發(fā)風險？

    VTE 傳統(tǒng)治療包括肝素或低分子肝素橋接治療后維生素 K 拮抗劑口服抗凝治療。近年來研究表明，新型口服抗凝藥（包括利伐沙班、阿哌沙班和達比加群）作為起始抗凝藥物在預防 VTE 復發(fā)中不劣于華法林。

    初發(fā) VTE 抗凝治療的最佳持續(xù)時間尚不明確。DAPT 研究表明，6 個月維生素 K 拮抗劑抗凝治療與 6 周相比顯著減少 VTE 復發(fā)，而另外一項隨機試驗表明，對于初發(fā)近端深靜脈血栓或肺栓塞患者，3 個月維生素 K 拮抗劑治療與 6 個月相比 VTE 復發(fā)事件相當，出血事件亦無差異。因此，指南推薦初發(fā) VTE 患者至少抗凝 3 個月。

    一、維生素 K 拮抗劑

    LAFIT 研究

    研究納入 162 名初發(fā) VTE 患者，完成 3 個月抗凝治療后分為華法林組（目標 INR2-3）和安慰劑組繼續(xù)治療 24 個月。研究表明華法林組 VTE 復發(fā)率顯著降低，但嚴重出血和總出血事件顯著增加。

    WODIT 研究

    研究納入近端深靜脈血栓患者，完成 3 個月華法林抗凝后停用華法林或繼續(xù)服用 9 個月。研究表明繼續(xù)服用華法林患者在 9 個月時 VTE 復發(fā)率顯著低于停用患者，但 2 年后 VTE 復發(fā)率相似。

    PREVENT 研究

    研究納入 508 名特發(fā)性 VTE 患者，分為低強度華法林組（INR1.5-2.0）和安慰劑組治療 6.5 個月。中位隨訪 2.1 年結果表明低強度華法林組 VTE 復發(fā)率顯著降低，且不增加嚴重出血年度風險。

    ELATE 研究

    研究納入 738 名 VTE 患者，完成至少 3 個月抗凝治療后隨機分為低強度華法林組（INR1.5-1.9）和常規(guī)強度華法林組（INR2.0-3.0）。結果表明低強度華法林組 VTE 復發(fā)率較常規(guī)強度組顯著增加，而嚴重出血或死亡率無明顯差異。

    二、新型口服抗凝藥

    RE-MEDY 研究

    研究納入 2856 名 VTE 患者，完成 3-12 個月抗凝治療后隨機分為繼續(xù)達比加群治療組（150mg,2/ 日）或華法林組（INR2.0-3.0），持續(xù)至 36 個月。研究表明達比加群在預防 VTE 復發(fā)或致命性 VTE 方面不劣于華法林，盡管顯著減少臨床相關出血，但達比加群增加急性冠脈事件。

    RE-SONATE 研究

    研究納入 1343 名 VTE 患者，隨機分為達比加群組（150mg,2/ 日）和安慰劑組。結果表明延長達比加群治療至 18 個月顯著減少 VTE 復發(fā)率，但增加嚴重出血或臨床相關非嚴重出血。

    AMPLIFY-EXT 研究

    研究將完成 6-12 個月抗凝治療的 VTE 患者隨機分為阿哌沙班 2.5mg,2/ 日或阿哌沙班 5mg,2/ 日或安慰劑組，并持續(xù) 12 個月。結果表明兩種劑量阿哌沙班均顯著減少 VTE 復發(fā)或 VTE 相關死亡，而且兩種劑量阿哌沙班與安慰劑相比均不增加臨床相關出血。

    EINSTEIN-EXT 研究

    研究將完成 3,6 或 12 個月起始抗凝治療的 VTE 患者分為利伐沙班，20mg/ 日組和安慰劑組，并持續(xù) 6 或 12 個月。研究表明阿哌沙班組 VTE 復發(fā)率顯著低于安慰劑組，但出血顯著增加，對全因死亡率無影響。

    三、抗血小板治療

    WARFASA 研究

    研究將 403 名完成 6-18 個月口服抗凝藥治療的 VTE 患者分為阿司匹林 100mg,1/ 日組和安慰劑組。研究表明，2 年后阿司匹林顯著降低 VTE 復發(fā)率，而兩組出血無明顯差異。

    **RE 研究

    研究將 822 名完成抗凝治療的初發(fā) VTE 患者分為阿司匹林 100mg,1/ 日或安慰劑組，持續(xù)時間 4 年。結果表明阿司匹林并不顯著降低 VTE 復發(fā)率，但減少 VTE 復發(fā)、心梗、卒中、嚴重出血和死亡組成的復合終點，另外，阿司匹林不增加出血風險。

    針對 WARFASA 研究和 **RE 研究的**研究表明阿司匹林顯著減少 VTE 復發(fā)和主要血管事件，但增加臨床相關出血事件（無統(tǒng)計學意義）。阿司匹林便宜、給藥方便、安全性高，雖然在 VTE 二級預防中有效性不如抗凝藥物，但對于 VTE 復發(fā)低危或服用全量抗凝藥出血風險顯著增加的患者，或許可以考慮延長阿司匹林治療。

    4. 未知領域

    盡管針對 VTE 二級預防的臨床試驗表明了長期抗凝帶來的獲益，但目前尚無關于優(yōu)先選擇何種藥物降低 VTE 復發(fā)率且最小化出血風險的共識。因此，我們需要頭對頭比較阿司匹林與華法林以及其他新型口服抗凝藥與華法林的臨床研究。

    一項針對瑞舒伐他汀的大型隨機對照試驗表明他汀顯著降低初發(fā)癥狀性 VTE 風險，但還需要在 VTE 二級預防試驗中進一步驗證。

    那么如何識別 VTE 復發(fā)高?；颊撸?br />
    VTE 復發(fā)危險因素包括男性、老年、特發(fā)性 VTE/ 無暫時性危險因素（例如臥床、手術、創(chuàng)傷、懷孕、口服避孕藥和激素替代治療等）、多發(fā)性 VTE、初發(fā) VTE 部位（肺栓塞 > 近端深靜脈血栓 > 遠端深靜脈血栓）、停用口服抗凝藥后 D- 二聚體異常、持續(xù)激素治療、惡性腫瘤以及血栓形成傾向等。

    根據 VTE 復發(fā)風險決定抗凝藥物類型及持續(xù)時間時必須權衡出血風險，出血風險包括老年、高強度抗凝、既往有出血病史、肝腎功損傷以及聯(lián)用影響止血的藥物等。

    目前，華法林、利伐沙班、阿哌沙班和達比加群均已被美國 FDA 批準用于預防 VTE 復發(fā)的延續(xù)性治療。所有初發(fā) VTE 患者至少接受 3 至 6 個月的抗凝治療，但后續(xù)治療持續(xù)時間應個體化。對于 VTE 復發(fā)高危患者，延長抗凝治療獲益或許是最大的，當然也要考慮經濟和患者偏好等方面因素。低劑量阿司匹林或許是 VTE 復發(fā)低?；颊呋虺鲅呶；颊叩膬?yōu)選策略。

    總而言之，達到最佳臨床預后取決于準確的危險分層，全面考慮出血和血栓風險以及個體化選擇抗凝藥物和抗凝持續(xù)時間。

    最后，回到最初的病例，針對該患者，推薦延長抗凝治療時間，但由于患者擔心長期治療帶來的出血風險，要求停用抗凝藥物。因此，啟動低劑量阿司匹林治療，后無 VTE 事件發(fā)生。