目前幽門螺桿菌的根除方法主要是采用抗菌藥，而耐藥菌株的產(chǎn)生使根除率下降。免疫接種是預(yù)防和控制感染性疾病的有效方法，所以近幾年加強(qiáng)了對幽門螺桿菌免疫接種誘發(fā)的保護(hù)機(jī)制的探索和研究。現(xiàn)就幽門螺桿菌疫苗的研究進(jìn)展簡述于下。

    幽門螺桿菌疫苗的保護(hù)性免疫機(jī)制

    幽門螺桿菌自然感染后雖可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，但并不能根除幽門螺桿菌，并且對胃上皮細(xì)胞有損傷作用。有效的幽門螺桿菌疫苗接種后可**機(jī)體產(chǎn)生不同于自然感染的保護(hù)性免疫反應(yīng)。

    用死的幽門螺桿菌給小鼠口服，可產(chǎn)生抗幽門螺桿菌IgA和IgG抗體，如再加以黏膜佐劑，則抗體的產(chǎn)生明顯增多，說明研制疫苗是可行的。大多數(shù)研究認(rèn)為IgA抗體在保護(hù)性免疫中起重要作用，但Ferrero等1997年研究發(fā)現(xiàn)雖然在幽門螺桿菌感染后胃組織內(nèi)存在大量的IgA分泌細(xì)胞，然而在免疫接種后卻產(chǎn)生大量的IgG分泌細(xì)胞，推斷起保護(hù)性免疫作用的是IgG抗體。不過在一項(xiàng)基因剔除小鼠的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在抗幽門螺桿菌的有效免疫中，有無抗體產(chǎn)生并不重要，缺乏B細(xì)胞的小鼠無法產(chǎn)生任何抗體，但給予其預(yù)防性免疫，仍可對抗幽門螺桿菌的感染，對其感染幽門螺桿菌后進(jìn)行治療性免疫也有效，這證明了在免疫接種后存在著不依賴抗體的保護(hù)性機(jī)制。

    體外用幽門螺桿菌抗原反復(fù)**感染了貓胃螺桿菌的小鼠脾細(xì)胞，可產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子干擾素γ，而無Th2型因子；但在對免疫后的小鼠給予貓胃螺桿菌攻擊后，該小鼠體內(nèi)出現(xiàn)了Th2型細(xì)胞因子IL-4,說明保護(hù)性免疫也可由Th2型細(xì)胞因子誘導(dǎo)。1999年Nedrud等用幽門螺桿菌抗原對小鼠免疫，用明礬佐劑誘發(fā)Th2型反應(yīng)，用佛氏佐劑誘發(fā)Th1型反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組免疫反應(yīng)均對細(xì)菌的攻擊產(chǎn)生出保護(hù)作用?？梢奣h1和Th2型反應(yīng)都能**產(chǎn)生保護(hù)性免疫，最佳狀態(tài)是兩型反應(yīng)達(dá)到一種平衡。

    從試驗(yàn)來看，體液和細(xì)胞免疫都參與了幽門螺桿菌感染后的免疫保護(hù)，但仍有許多問題尚待解決。

    幽門螺桿菌疫苗的制備

    大量的動物實(shí)驗(yàn)證明，選用尿素酶為抗原進(jìn)行免疫是安全、有效的。1999年Michetti等用尿素酶加大腸桿菌不耐熱毒素（Escherichiacoliheat-labile,LT）佐劑經(jīng)口服免疫幽門螺桿菌感染者，發(fā)現(xiàn)免疫后菌量明顯減少，但胃組織的炎癥程度無變化，而LT引起66%的受試者腹瀉。這一試驗(yàn)提示了用尿素酶作抗原雖有一定的免疫效果，但不能清除細(xì)菌，也不能減輕炎癥，且LT毒副作用較大，不適合用于人體。

    幽門螺桿菌毒素相關(guān)蛋白（CagA）、空泡毒素（VacA）、熱休克蛋白（HSP）、觸酶，以及最近報(bào)道的幽門螺桿菌中性白細(xì)胞激動蛋白（NAP）、脂蛋白20（Lpp20）、硫乙酰肝素結(jié)合蛋白（HSBP）等也先后被作為抗原進(jìn)行疫苗制備，在動物模型上產(chǎn)生了或強(qiáng)或弱的保護(hù)作用。在抗幽門螺桿菌疫苗的研制中，霍亂毒素和LT是應(yīng)用最多的佐劑，但由于其毒性作用而不能應(yīng)用于臨床。近年人們發(fā)現(xiàn)了一種無毒的LT變異體--LTK63,與LT比較，其原LT63位點(diǎn)的絲氨酸被賴氨酸置換。用幽門螺桿菌抗原加LTK63免疫小鼠產(chǎn)生了保護(hù)作用，預(yù)示著此種方法制備的疫苗有望試用于臨床。1998年Guy等試驗(yàn)了4種不同的佐劑，包括皂角素、葡萄糖脂肽、陽離子脂類基團(tuán)和磷酸聚合物，它們與幽門螺桿菌尿素酶一起經(jīng)皮下免疫遠(yuǎn)交Swiss小鼠，與用同樣抗原加LT經(jīng)胃腸道免疫的小鼠相比，加用前兩種佐劑的免疫效果與加用LT相同，加用后兩種的保護(hù)作用相對弱些。

    幽門螺桿菌疫苗研究人員一直希望能研制出不需要生化佐劑的疫苗。1998年Corthesy-Theulaz等和Gomez-Doarte等分別用導(dǎo)入幽門螺桿菌尿素酶A、B亞單位基因的減毒活傷寒沙門菌phopc株經(jīng)鼻黏膜、SL3261株經(jīng)口服免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)特異性的體液和黏膜免疫反應(yīng)，分別有60%、100%的小鼠獲得保護(hù)作用。2000年Todor鄄oki等分別將編碼幽門螺桿菌熱休克蛋白A、B的DNA疫苗經(jīng)皮內(nèi)注射小鼠后，發(fā)現(xiàn)血清特異性IgG抗體升高，受幽門螺桿菌攻擊時(shí)胃內(nèi)菌量明顯低于對照組，炎癥程度也輕得多。1999年Novak等將能編碼幽門螺桿菌尿素酶B亞單位的脊髓灰質(zhì)炎病毒**并感染小鼠，誘發(fā)了抗幽門螺桿菌尿素酶的Th1型免疫反應(yīng)。

    幽門螺桿菌疫苗的給藥途徑及效應(yīng)

    通過口服途徑給藥是最方便和有效的，相關(guān)報(bào)道很多。此外，還有用純化的幽門螺桿菌檸檬酸合成酶同源蛋白直接在Peyer區(qū)淋巴結(jié)內(nèi)免疫小鼠，可使其胃內(nèi)菌量減少84%——91%,獲得了較高的免疫效果，且不需佐劑。1998年Kleanthous等用重組尿素酶加LT分別經(jīng)口、鼻和直腸三種途徑免疫小鼠，結(jié)果3組小鼠均獲得保護(hù)，胃內(nèi)菌量顯著減少，提示經(jīng)直腸、經(jīng)鼻也同樣可以接種幽門螺桿菌疫苗。2000年Weltzin等分別以幽門螺桿菌尿素酶加LT、LTB及兩者的混合物，在小鼠經(jīng)皮下給藥，發(fā)現(xiàn)在前兩組小鼠中產(chǎn)生了相似的保護(hù)作用，而第三組的保護(hù)作用最強(qiáng)。

    應(yīng)用幽門螺桿菌疫苗，最理想的效應(yīng)是清除細(xì)菌，若達(dá)不到也可減弱幽門螺桿菌感染引起的炎癥反應(yīng)，同時(shí)使幽門螺桿菌成為共生菌。雖然還有許多問題需待解決，但經(jīng)過研究人員更加深入、廣泛的研究，幽門螺桿菌疫苗終將早日應(yīng)用于臨床，造福人類。