3.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

    Kuroda等研究發(fā)現(xiàn)睡前服用群多普利可以安全有效地控制清晨血壓的迅速升高，而不會(huì)造成夜間血壓的過度降低。kohno等研究發(fā)現(xiàn)，早晨或睡前服用咪達(dá)普利其降低夜間和白天血壓的效果沒有明顯的差異。Myburgh等發(fā)現(xiàn)早上服用雷米普利能夠有效的降低白天血壓，傍晚服藥能夠有效地降低夜間血壓。HOPE試驗(yàn)的亞組分析進(jìn)一步證明睡前服用雷米普利可顯著降低夜間血壓，從而減少非杓型高血壓的發(fā)生率。最近Hermida等研究了早晨和睡前服用螺普利的降壓效果以及對血壓節(jié)律的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早晨服藥在降低24h血壓方面略高于睡前服藥。早晨服藥可以有效的降低白天血壓，但對夜間血壓作用較弱，從而造成夜間血壓下降率降低；而睡前服藥使夜間血壓下降率明顯增加（血壓趨向于杓型模式）。另外一些研究發(fā)現(xiàn)， 與早晨服藥相比，晚上服用ACEI類藥物能減少藥物引起的咳嗽次數(shù)和強(qiáng)度，從而獲得更好的耐受性。

    3.4 血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）

    Hermida等[16]觀察了不同時(shí)間服用纈沙坦的降壓作用及其對血壓晝夜節(jié)律的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早晨和睡前兩種服藥方案對24h平均血壓的作用相似。但睡前服藥組夜間血壓下降率顯著增高，并因此使73%的非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?。以上的結(jié)論在其他兩項(xiàng)前瞻性研究中也得到證實(shí)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)睡前服藥可以增加血壓達(dá)標(biāo)率，顯著降低尿蛋白水平。

    Ramon等研究發(fā)現(xiàn)早晨和睡前服用替米沙坦，其24小時(shí)降壓效果相似。但睡前服藥可顯著降低夜間血壓，降低非杓型高血壓的發(fā)生率。因此睡前服用替米沙坦既可以保持24小時(shí)降壓作用，又有助于恢復(fù)血壓杓型狀態(tài)。但Niegowska等研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用替米沙坦在降低早6：00-10：00時(shí)間段舒張壓方面優(yōu)于睡前服藥，其余各時(shí)間段降壓效果相似。因此Niegowska等認(rèn)為早晨服藥效果更好。以上兩項(xiàng)研究所得結(jié)論不同，關(guān)于替米沙坦的時(shí)間治療有待進(jìn)一步研究。

    3.5利尿劑

    目前關(guān)于利尿劑時(shí)間治療的研究報(bào)道較少。Uzu等研究發(fā)現(xiàn)，清晨服用氫氯噻嗪有助于使非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?，而對杓型高血壓患者的夜間血壓影響不大。因此這類藥物可能更適用于非杓型高血壓患者。但試驗(yàn)未設(shè)計(jì)睡前服藥組作對照研究。最近一項(xiàng)關(guān)于托拉塞米的研究發(fā)現(xiàn)托拉塞米的降壓效能具有時(shí)間依賴性。睡前服藥降壓效果優(yōu)于晨起服藥，且血壓達(dá)標(biāo)率高。托拉塞米的時(shí)間反應(yīng)曲線也提示睡前服藥可以保持全天24小時(shí)降壓，而晨起服藥藥效僅能維持15小時(shí)。

    3.6鈣拮抗劑

    Kitahara等研究發(fā)現(xiàn)早晨和晚上服用西尼地平對24小時(shí)血壓、日間血壓以及夜間血壓有相同的降壓效果，且均能有效地抑制清晨時(shí)段血壓的迅速上升。Portaluppi等對非杓型高血壓患者早晚服用伊拉地平的降壓效果進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種服藥方案在降低24小時(shí)平均血壓方面無顯著差異，但晚上服藥能更有效的降低夜間血壓， 使非杓型高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。一項(xiàng)關(guān)于尼群地平研究發(fā)現(xiàn)，傍晚服藥能有效降低夜間血壓，有助于恢復(fù)血壓的杓型狀態(tài)。Qin等研究發(fā)現(xiàn)早晨服用氨氯地平其降低夜間血壓作用明顯高于傍晚服藥。他們認(rèn)為早晨服用氨氯地平對血壓節(jié)律更有益。但Ramon等研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平的降壓效能不依賴于給藥時(shí)間。早晨和睡前服藥降壓效果相同，且對血壓節(jié)律無影響。有關(guān)氨氯地平時(shí)間治療的研究目前尚存在分歧，有待進(jìn)一步的研究。另外一項(xiàng)關(guān)于硝苯地平時(shí)間治療的研究發(fā)現(xiàn)睡前服藥，能夠顯著降低外周水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生。

    近年來，隨著藥品生產(chǎn)工藝的不斷改進(jìn)，一些真正意義上的時(shí)間藥理學(xué)制劑（地爾硫卓緩釋片，維拉帕米CODAS，硝苯地平GITS等）陸續(xù)問世并投入臨床使用。這些新型制劑采用分級釋放或定時(shí)定量釋放技術(shù)，根據(jù)血壓的晝夜節(jié)律特點(diǎn)釋放出活性藥物，起到了更為理想的治療作用 。這些新型制劑多推薦在睡前服藥，既可以全天降壓還能有效抑制晨峰血壓。

    3.7阿司匹林阿司匹林在治療疾病方面具有廣泛的作用。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林對血壓具有一定的影響。Hermida等研究發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)間服用小劑量阿司匹林（100 mg/d）對血壓具有相反的作用。晨起服藥可輕微升高血壓，而睡前服藥卻能降低血壓。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)睡前服用阿司匹林可以顯著降低非杓型高血壓患者的夜間血壓。 這一發(fā)現(xiàn)表明小劑量的阿司匹林不僅能夠預(yù)防心血管疾病，同時(shí)為輕度高血壓患者提供了另一可行的降壓方法。

    3.8 聯(lián)合藥物的時(shí)間

    治療Hermida等對頑固性高血壓患者的時(shí)間治療學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，睡前服用其中一種降壓藥較早晨頓服可以顯著的降低晝夜血壓水平。早晚分服藥物組的血壓達(dá)標(biāo)率是早晨頓服組的兩倍，且非杓型血壓的患者比率從82%降至57%，而頓服組非杓型血壓的患者比率無改變。Hermida等進(jìn)一步證實(shí)對于頑固性高血壓患者采取早晚分服降壓藥的方法不僅可以增強(qiáng)降壓效果，增加血壓達(dá)標(biāo)率，還可以恢復(fù)血壓的正常杓型模式。Muxfeldt等對合并慢性腎臟疾病的非杓型高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，于睡前服用其中一種降壓藥較早晨頓服藥物能顯著降低夜間血壓水平，恢復(fù)血壓的正常杓型狀態(tài)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)睡前服藥能顯著降低尿蛋白，保護(hù)腎臟。以上研究表明：對于頑固性高血壓患者，采取與時(shí)間生物節(jié)律相一致的時(shí)間治療有益于改善血壓的非杓型模式，保護(hù)靶器官。在高血壓治療中，聯(lián)合降壓的時(shí)間治療是單藥時(shí)間治療研究的一個(gè)擴(kuò)展，有待進(jìn)一步研究。

    結(jié)語    總之，高血壓病患者的血壓時(shí)間生物學(xué)特征具有重要臨床意義，不同時(shí)間投藥可能會(huì)對血壓的晝夜變化趨勢產(chǎn)生較大影響。在降壓治療時(shí)，應(yīng)參照患者血壓的晝夜節(jié)律特點(diǎn)、依據(jù)時(shí)間治療學(xué)原則選擇適宜的降壓藥物或劑型及服藥時(shí)間，以期在有效降低晝夜平均血壓水平的前提下盡力維持或恢復(fù)相對“健康”的血壓節(jié)律模式，最大程度的減少高血壓相關(guān)合并癥的發(fā)生，有效保護(hù)靶器官功能。

    （河北省秦皇島市盧龍縣醫(yī)院王仁友摘錄《國際循環(huán)》論壇中國醫(yī)科大學(xué)一院心內(nèi)科作者：齊國先 孟艷燕）