三、環(huán)境條件方面的原因

    1.給藥途徑 不同途徑給藥時藥物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過程也可能不同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量。例如，硫酸鎂口服時吸收甚少，只起致瀉作用；注射給藥則可起抗驚厥作用。口服時藥物吸收后首先通過肝，相當(dāng)一部分藥物被代謝而滅活，叫做首過效應(yīng)；舌下給藥則藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進入血循環(huán)，不經(jīng)過首過效應(yīng)；藥物吸收速率能影響血藥濃度的高低和其升高的快慢，后者又間接影響藥物的分布和消除，因此，吸收速率可以影響藥物作用的強度和維持時間。

    2.時間藥理學(xué)因素 許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時間節(jié)律性。時間生物學(xué)（chronobiology）已知，從單細(xì)胞生物直到人類的生理功能活動、生長繁殖等的時間節(jié)律，或者叫生物周期，有晝夜節(jié)律，周節(jié)律，月節(jié)律，年節(jié)律等。受此類生物節(jié)律的影響，藥物作用也存在節(jié)律問題，時間（時辰）藥理學(xué)（chronopharmaco1ogy）就是研究藥物作用的時間節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支。目前研究得最多的是晝夜節(jié)律。

    時間（辰）藥動學(xué)（chronopharmacokinctics）的研究表明，機體在不同時辰處置藥物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛（消炎痛），如在上午7時服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高20%，到達峰值也快；而如在下午19時服藥，則峰濃度比24時平均值低約20%。二價鐵制劑則正相反，19時服藥時吸收率較上午7時服藥之吸收率高約一倍。

    機體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律，例如，皮膚對組胺和過敏原（如灰塵）的敏感性在19時至23時之間為高峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反應(yīng)之峰值在0時至2時之間。根據(jù)男青年實驗資料，去甲腎上腺素之升壓反應(yīng)曲線在3時為谷，6-9時為峰。12時又為谷，21時又有一個峰，以后又漸下降。因此，降血壓藥的用量早晨應(yīng)較中午為多。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強，甚至可引起**性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午6-8時達到最高，以后又漸降，直至年夜后又達最低點。另一方面，下丘腦和腺垂體對血中靶腺激素的負(fù)反饋抑制作用的敏感性也有節(jié)律性變化：生理條件下ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時下丘腦和腺垂體對負(fù)反饋抑制的敏感性低，而此兩者生理血濃度低時則對負(fù)反饋抑制的敏感性高。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時早晨多應(yīng)用全日劑量的2/3，下午用全目劑量的1/3。而在必須長程使用糖皮質(zhì)激素治療時，則采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法（隔日療法），可以減輕對下丘腦－腺垂體一腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負(fù)反饋抑制所引起的不良反應(yīng)后果。用實驗動物作藥物毒性試驗時，動物的生物節(jié)律也可影響實驗結(jié)果。例如，用大鼠作苯**的毒性試驗，在14時給動物190mg/kg，則動物全部死亡，而在23時至1時之間給同樣劑量，則動物全部存活。與此相反，煙堿對大鼠的毒性則以14時給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象，例如，***（E600）的毒性在6月份最大，9月份最小。時間（辰）節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。但根據(jù)現(xiàn)有時間藥理學(xué)資料，可以認(rèn)為，如能依據(jù)藥物作用的時辰節(jié)律來制訂用藥方案，則既可提高療效，減少毒副作用，還可能節(jié)約藥物。應(yīng)該加強這方面的研究。

    3.連續(xù)用藥 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機體產(chǎn)生耐受性（tolerance）。這種后天性耐受性產(chǎn)生的機制有多種：或者是由于誘導(dǎo)藥酶而加速了藥物的滅活和消除；或者是由于受體的向下調(diào)節(jié)而減低了藥物反應(yīng)；或者由于機體調(diào)節(jié)機制發(fā)生了適應(yīng)性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥時很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性。化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的幾種藥物之間，或作用機制相同的幾種藥物之間，有時有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和**，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。

    病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受，此時抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性（resistance）?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導(dǎo)致基因突變，或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子（R因子），由此成為抗藥菌株，且能傳給子代?？顾幘旮腥臼桥R床的一個棘手的問題?？顾幘曛阅苻卓够蚰褪芸咕幍淖饔茫渖瘷C制有下列幾種可能：①細(xì)菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；②改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進入菌體；③菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)，使藥物不能發(fā)揮作用。因此，應(yīng)用抗菌藥時必須選擇抗菌譜合適的藥物，且必須使用足量，用夠必要的療程，以求徹底消滅病原菌。切忌隨便應(yīng)用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會。寄生蟲也能產(chǎn)生抗藥性，應(yīng)用抗寄生蟲病藥時也拉注意。

    有些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應(yīng)用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性（drug dependence）。典型的例子是**類藥，**，**等，以及某些**。藥物依賴性又可分為身體依賴性（physical dependence）和精神依賴性（psychic dependence），前者過去稱為成癮（addiction），不僅有強迫性的要求繼續(xù)用藥，以滿足其特殊的欣快效應(yīng)的行為，而且在停止用藥時會出現(xiàn)特有的戒斷綜合征，使用藥者極感痛苦，甚至危及生命。后者則用藥者有強烈的連續(xù)用藥欲望，和強迫性的用藥行為，但停止用藥時一般沒有戒斷綜合征。藥物依賴性是藥物濫用（drug abusc）的重要原因。還須指出，人體對某些藥物產(chǎn)生依賴性時可能并不對之產(chǎn)生耐受性，或者，只對藥物的某些作習(xí)產(chǎn)生耐受，而對其他作用則否。對于可能產(chǎn)生依賴性和濫用的藥物必須控制和慎用，以免造成藥物濫用及相關(guān)的社會問題。

    4.聯(lián)合用藥和藥物的相互作用    聯(lián)合用藥的目的有二：①利用幾種藥物的協(xié)同作用以增強治療效果，有時也可因數(shù)藥協(xié)同而可以適當(dāng)減少各藥的用量以減輕各自的不良反應(yīng)；②利用各藥間某些作用的相互拮抗以糾正某些副作用。但是，如果聯(lián)合用藥不當(dāng)，也可能因聯(lián)用各藥在藥效學(xué)和藥動學(xué)兩方面的相互作用而產(chǎn)生不良后果。

    5.吸煙、嗜酒與環(huán)境污染問題    吸煙能誘導(dǎo)藥物代謝酶，加速某些藥物的代謝消除，因而吸煙者對這些藥物有較高的耐受能力，所以在新藥臨床試驗或藥代動力學(xué)研究時須挑選不吸煙者作受試者。嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學(xué)的影響。例如，乙醇有中樞抑制、血管舒張等作用，高濃度（大量飲酒）時還可使血鉀降低，血糖降低，在應(yīng)用相關(guān)藥物時須加注意。乙醇還可因影響藥酶（急性大量飲酒時抑制，慢性嗜酒者誘導(dǎo)）而干擾藥物作用。此外，環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒、有機溶劑等也能影響藥物作用。當(dāng)然，這一類物質(zhì)的影響因接觸的時間、劑量以及方式，等而有不同，不可一概而論。但在一定場合也應(yīng)適當(dāng)予以考慮。