圖。 炎癥性腸病患者中應(yīng)用TNF-α抑制劑進行治療的機制圖

    文章要點：

    丹麥哥本哈根大學(xué)健康和醫(yī)學(xué)科學(xué)院海萊烏醫(yī)院胃腸病科Ole Haagen Nielsen等醫(yī)生以一個病例為中心，在本文中對TNF-α用于治療炎癥性腸病的各種臨床應(yīng)用問題、治療機制、療效以及可能存在的副作用進行了討論和綜述。在文章的最后作者給出了對該類患者進行治療的建議。

    病例介紹：

    35歲男性患者?；加羞M展性克羅恩氏回腸及結(jié)腸炎。該患者8年前診斷患有克羅恩病，之前已進行過3個療程使用潑尼松治療。因其對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴，1年前開始使用硫唑嘌呤治療（150mg/天）。現(xiàn)在該患者1周前出現(xiàn)右下腹痛痛，大便次數(shù)增加，每天8-9次。實驗室檢查結(jié)果提示血紅蛋白為107g/ml,C反應(yīng)蛋白為21mg/L.磁共振腸動描記法示回腸末端及結(jié)腸存在炎癥。該患者就診于一個胃腸病學(xué)醫(yī)師?；啬c結(jié)腸鏡檢查提示在結(jié)腸肝曲及回腸末端存在片狀紅斑以及潰瘍形成。病理活檢示腸粘膜存在急性和慢性肉芽腫性炎癥。該胃腸病學(xué)醫(yī)師建議使用腫瘤壞死因子抑制劑治療。

    炎癥性腸病：

    炎癥性腸病是一類病因和發(fā)病機制尚未完全明確的特殊腸道炎癥。已知腸道粘膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在炎癥性腸病發(fā)病中起重要作用，認(rèn)為這是由多因素相互作用所致，主要包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等。其主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病兩種類型。潰瘍性結(jié)腸炎主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和粘液膿血便?？肆_恩病主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、瘺管形成、腹部包塊等。兩者均可伴有關(guān)節(jié)炎、貧血、營養(yǎng)不良、神經(jīng)性厭食等腸外表現(xiàn)。病變范圍可累及消化道全長，常見的并發(fā)癥為消化道出血、腸粘連、腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸等。發(fā)作特點為炎癥活動期與緩解期交替出現(xiàn)。

    炎癥性腸病的病理學(xué)改變以及治療的效果：

    作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，腸道本身存在著正常的固有微生物菌群，能夠識別并對腸道微環(huán)境的刺激產(chǎn)生反應(yīng)。這種識別和復(fù)雜的相互作用維持了腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對于防止出現(xiàn)粘膜炎癥有著重要意義?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為炎癥性腸病的發(fā)病原因即為持續(xù)性、不適當(dāng)?shù)財_亂了內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，影響了腸道自身防御功能，造成固有菌群敏感性功能不全，進而使得人體獲得性免疫發(fā)生缺陷。

    在炎癥級聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)炎癥性腸病的慢性腸道炎癥過程中，促炎因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）起著關(guān)鍵作用。TNF-α抑制劑可以中和TNF-α誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的免疫細(xì)胞的凋亡，并能夠減少其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的下游炎癥相關(guān)因子的水平。

    最先發(fā)現(xiàn)可用于治療炎癥性腸病的TNF-α抑制劑為英夫利昔，是針對TNF-α的一種嵌合型抗體（25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列），可以特異性結(jié)合TNF-α有效治療克羅恩病。之后為了減少嵌合型抗體在人體可能誘發(fā)的抗原抗體反應(yīng)，人們又研制出了完全人源性的TNF-α單克隆抗體阿達木單抗以及特異性識別人TNF-α Fab段的賽妥珠單抗，均在治療克羅恩病中取得了良好效果。近年來另一種TNF-α抑制劑戈利木單抗被證實可以有效治療潰瘍性結(jié)腸炎。非抗體可溶性TNF-α受體Fc段重組融合蛋白依那西普可以有效治療炎癥性腸病，并且因依那西普不像其他TNF-α抗體會引起腸粘膜T細(xì)胞凋亡，尚未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

    臨床試驗提供的證據(jù)：

    大量臨床試驗數(shù)據(jù)表明TNF-α抑制劑能夠有效治療中-重度炎癥性腸病。提高臨床緩解率（特別是非激素依賴性臨床緩解）以及在潰瘍性結(jié)腸炎患者中降低結(jié)腸切除率。英夫利昔單抗對于合并瘺管形成的克羅恩病有著很好地治療效果，而且在克羅恩病患者進行回腸切除術(shù)后4周內(nèi)開始應(yīng)用英夫利昔單抗或阿達木單抗可以有效預(yù)防腸道炎癥的復(fù)發(fā)。這些TNF-α抑制劑不僅能夠提高患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性并可有效促進病變腸粘膜愈合。

    臨床應(yīng)用：

    通常來說，對炎癥性腸病的治療采用“遞增”策略。對于輕度患者首先使用5-氨基水楊酸類藥物。對于輕型潰瘍性結(jié)腸炎患者，5-氨基水楊酸類藥物可以誘導(dǎo)臨床緩解并預(yù)防復(fù)發(fā)。但該類藥物對克羅恩病效果有限。

    對于中-重度炎癥性腸病患者以及部分對5-氨基水楊酸類藥物無反應(yīng)的輕型炎癥性腸病患者可使用激素治療。對于在激素治療期間仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者（包括激素依賴性患者）可采用免疫調(diào)節(jié)療法，使用巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤。而對激素?zé)o應(yīng)答或在使用免疫調(diào)節(jié)治療期間仍有復(fù)發(fā)的患者可給予TNF-α抑制劑治療。然而，對于不同種類的TNF-α抑制劑的療效及安全性的比較仍缺乏實驗依據(jù)。但現(xiàn)存的TNF-α抗體類藥物對潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩病均有較好的治療效果。

    因為TNF-α抑制劑可以干擾正常的炎癥應(yīng)答，所以在存在未控制感染（如肝炎、結(jié)核等）患者中禁用。在需要使用TNF-α抑制劑治療患者用藥前需對其預(yù)防接種情況進行詳細(xì)了解及更新。一般情況下，進行免疫抑制治療（包括應(yīng)用TNF-α抑制劑）的患者在用藥前需進行常規(guī)抗肺炎鏈球菌感染、抗流感病毒感染、抗人乳頭狀病毒感染等疫苗接種。在用藥期間以及中止用藥后3個月內(nèi)應(yīng)避免肝炎病毒疫苗的接種。另外TNF-α抑制劑禁止在具有嚴(yán)重充血性心力衰竭的患者中應(yīng)用。對于存在癌癥可能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的患者也應(yīng)禁止使用該類藥物。

    英夫利昔的使用方法是靜脈用藥，第0、2、6周劑量為5mg/kg.之后每8周用藥1次。阿達木單抗為皮下用藥，初始劑量160mg/次，之后為80mg/次，每2周用藥1次，之后可減量為40mg/次，每2周用藥1次。塞妥珠單抗為皮下給藥，初始劑量200mg/次，1周1次，之后為100mg/次，每2周給藥1次，之后可減量為100mg/次，每4周用藥1次。

    在使用TNF-α抑制劑治療期間，需監(jiān)測中途合并其他感染的各項指標(biāo)及體征。在開始用藥前需進行尿常規(guī)、血常規(guī)、各種急性反應(yīng)蛋白、肌酐、電解質(zhì)及肝病酶類檢查。在用藥期間需監(jiān)測肝功能情況。同時也要注意監(jiān)測癌癥及現(xiàn)有疾病（如心功能不全及糖尿?。┑牟∽兦闆r。

    當(dāng)存在對TNF-α抑制劑治療無效的情況時，加大用藥劑量、縮短用藥間隔或更換不同類型藥物可使部分患者再次獲得臨床緩解。據(jù)統(tǒng)計，1名70kg體重患者使用TNF-α抑制劑治療第一年費用為19000美元，之后每年為15000美元。

    副作用：

    約10%的患者應(yīng)用英夫利昔單抗治療時出現(xiàn)急性輸液反應(yīng)。其中3%表現(xiàn)為發(fā)熱及寒戰(zhàn)。1%出現(xiàn)胸痛及呼吸困難。1%出現(xiàn)皮疹及蕁麻疹。不超過1%的患者可能出現(xiàn)包括全身性過敏反應(yīng)、抽搐、紅斑疹、低血壓等表現(xiàn)的嚴(yán)重輸液反應(yīng)。對于皮下給藥的TNF-α抑制劑應(yīng)用時不會引起輸液反應(yīng)，但在給藥部位可能存在過敏反應(yīng)。有極少數(shù)病人（少于1/1000）可出現(xiàn)血清病及白細(xì)胞破裂性血管炎。當(dāng)患者出現(xiàn)黃疸或肝酶持續(xù)升高時應(yīng)停止用藥。少數(shù)患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變新發(fā)或原有疾病加重的情況。這類患者通常在診斷及時及中止用藥后情況可明顯改善。

    在使用TNF-α抑制劑治療期間具有發(fā)生感染的風(fēng)險。例如敗血癥、鼻竇炎、肺炎、組織漿細(xì)菌感染、李斯特菌感染以及其他機會性感染菌感染的風(fēng)險增加，也可導(dǎo)致潛伏性結(jié)核桿菌感染、B型肝炎病毒感染以及其他病毒感染的急性發(fā)作。臨床試驗數(shù)據(jù)證實，在單獨應(yīng)用TNF-α抑制劑治療時嚴(yán)重感染的發(fā)病率并未顯著高于未使用該類藥物治療的同類患者。

    當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或巰嘌呤類藥物時，發(fā)生包括非霍其金淋巴瘤、肺癌、皮膚癌及其他腫瘤的可能性增高。單獨應(yīng)用TNF-α抑制劑治療患者癌癥發(fā)病率并未顯著高于對照人群。

    仍存在不確定性的領(lǐng)域：

    聯(lián)用TNF-α抑制劑及免疫抑制劑的優(yōu)越性被充分探討。臨床試驗證實聯(lián)用英夫利昔單抗及硫唑嘌呤對克羅恩病及潰瘍性結(jié)腸炎的效果優(yōu)于兩藥單用。英夫利昔單抗聯(lián)用硫唑嘌呤不僅有著更好的臨床應(yīng)答而且抗英夫利昔單抗抗體的產(chǎn)生也明顯減少。在目前提倡的“遞增”治療策略中，并未提出聯(lián)用TNF-α抑制劑及免疫抑制劑。但治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的經(jīng)驗表明，早起聯(lián)用TNF-α抑制劑及免疫抑制劑可以有效保存關(guān)節(jié)功能。所以部分胃腸病學(xué)專家也提議采用更積極的治療方案，提倡盡早應(yīng)用TNF-α抑制劑。但目前并無數(shù)據(jù)顯示盡早應(yīng)用TNF-α抑制劑對癥狀的控制優(yōu)于現(xiàn)行的逐步遞增方案。

    另一重要問題是何時停止應(yīng)用TNF-α抑制劑。有研究表明男性患者、未進行手術(shù)治療患者、白細(xì)胞計數(shù)高于6.0*109/L,血紅蛋白大于等于14.5g/L,C反應(yīng)蛋白大于等于5.0mg/L,以及糞便鈣衛(wèi)蛋白大于等于300ug/L為停藥復(fù)發(fā)的高危因素。當(dāng)存在上述危險因素中的2項時，停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約15%.間斷性使用TNF-α抑制劑將明顯增加患者體內(nèi)出現(xiàn)抗藥抗體的風(fēng)險。對于何時停藥、是否需要終身服用、采用何種給藥方式更好至今缺乏大樣本臨床研究結(jié)果的支持。

    用藥指南：

    2009年美國胃腸病學(xué)會提出的應(yīng)用TNF-α抑制劑治療的指南指出在中到重度且對傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療效果欠佳的克羅恩病患者推薦應(yīng)用TNF-α抑制劑治療。在2010年歐洲提出的指南中建議在存在激素耐藥以及激素抵抗的克羅恩病患者中均推薦使用TNF-α抑制劑。對于潰瘍性結(jié)腸炎患者同樣在中到重度的患者、存在激素依賴或激素抵抗患者或是無法耐受足量激素或免疫抑制劑治療的患者中推薦應(yīng)用TNF-α抑制劑。并建議在對治療出現(xiàn)應(yīng)答的患者中維持使用。

    本文涉及病例應(yīng)用建議：

    在本文涉及的病例中的克羅恩病患者在應(yīng)用常規(guī)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，處于炎癥活動期，所以該患者為TNF-α抑制劑應(yīng)用候選患者。在當(dāng)前應(yīng)用中，英夫利昔單抗應(yīng)用最為廣泛。但皮下給藥的阿達木單抗及塞妥珠單抗在給藥方面更便捷。在用藥前，需仔細(xì)篩查患者是否具有乙肝、結(jié)核等慢性炎癥。在該患者可以聯(lián)合應(yīng)用TNF-α抑制劑及硫唑嘌呤，但兩藥聯(lián)用在超過12個月后的臨床效果無法保證。