乙型肝炎病毒（HBV）、HBV感染的肝細胞以及宿主免疫應答是推動慢性乙型肝炎（CHB）進展的“三駕馬車”，三者之間的相互作用決定了疾病的進展及預后。其中，宿主的免疫應答是影響疾病進展和抗病毒免疫應答的中心環(huán)節(jié)。

    HBV 感染者分為HBV攜帶者和慢性乙型肝炎（CHB）患者。前者包括慢性HBV攜帶者和非活動性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者，肝臟無炎癥活動或炎癥活動輕微者多處于慢性HBV 感染自然史的第一期（免疫耐受期）和第三期（低復制期），一般不需要進行抗病毒治療。而CHB 患者為肝臟有炎癥活動的HBV 感染者，處于慢性HBV感染自然史的第二期（免疫清除期）和第四期（再活動期），需進行以抗病毒為主的治療。然而目前的抗病毒治療只能實現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，難以達到象征臨床治愈的乙肝表面抗原（HBsAg）血清學轉(zhuǎn)換。目前研究顯示，特異性免疫治療或許能實現(xiàn)這一目標。

    病毒清除：肝損傷和病情進展中心環(huán)節(jié)

    在CHB免疫耐受期，機體免疫應答和病毒活動“和平共處”，病情相對穩(wěn)定、進展緩慢；當CHB的免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)開始表現(xiàn)出一定的病毒清除能力，導致肝組織損傷，肝臟處于不斷修復、損傷的狀態(tài)。由于HBV的持續(xù)復制與機體免疫應答相互影響，導致CHB病程進展。

    研究發(fā)現(xiàn)，免疫清除期外周血和肝內(nèi)的單核/ 巨噬細胞、肝內(nèi)自然殺傷細胞的數(shù)量比免疫耐受期明顯升高，且免疫清除期患者肝內(nèi)浸潤的自然殺傷細胞相關受體表達上調(diào)，選擇性增強殺傷活性，與患者丙氨酸氨 基轉(zhuǎn)移酶水平、肝臟炎癥程度呈顯著正相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟炎癥微環(huán)境內(nèi)白細胞介素（IL）-12、IL-15 和IL-18 顯著升高，而IL-10 顯著下降，這種不平衡也造成自然殺傷細胞殺傷功能的激活，導致肝損傷。在免疫清除末期，患者通常會獲得乙型肝炎e 抗原（HBeAg）消失或血清學轉(zhuǎn)換，這說明機體的免疫應答有控制病毒復制；相反，若患者免疫功能低下導致機體不能清除病毒，則疾病繼續(xù)進展。

    研究證實，HBV特異性T細胞功能強弱是影響HBV清除與否的關鍵因素。HBV急性感染過程中，HBV特異性T 細胞呈現(xiàn)多克隆擴增，能分泌多種抗病毒細胞因子，有效清除病毒。HBV慢性感染過程中，T細胞呈現(xiàn)已下幾個特點：（1）HBV特異性T細胞易凋亡、克隆缺失或克隆麻痹；（2）HBV特異性T細胞分泌細胞因子功能和增殖能力顯著下降是病毒學和免疫學因素作用的結果；（3） 非特異性CD8+T細胞功能紊亂也可導致肝損傷。

    抗病毒治療：不同階段免疫學參數(shù)各具特點

    在抗病毒治療過程中，宿主的一些關鍵免疫學指標變化與抗病毒療效密切關，HBsAg滴度也具有預測臨床療效或預后的作用。

    HBV DNA 轉(zhuǎn)陰階段當前研究表明，早期CD4+T細胞活性、髓系樹突狀細胞（mDC）的數(shù)量和功能，免疫共抑制分子PD-1的表達以及調(diào)節(jié)性T淋巴細胞/ Th17（Treg/Th17）比值的變化均可預測HBV DNA的降低。例如拉米夫定治療早期，CD4+T細胞反應性增高，但6 個月后恢復到治療前水平；HBV特異性CD8+T細胞反應也不能長期維持，因而患者很難維持長期持續(xù)的病毒學反應。同樣，阿德福韋酯雖然可以提高CHB 患者mDC數(shù)量和功能，但也不能使CD4+T細胞功能完全恢復。此外，病毒特異性CD8+T細胞上PD-1分子的表達在應用替比夫定或拉米夫定抗病毒治療后會顯著下降，且下降程度和患者HBV DNA水平呈顯著正相關。筆者課題組的研究也發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療后，患者體內(nèi)Treg/Th17比值下降程度與患者HBV DNA 水平呈顯著正相關。

    HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換階段此階段為抗病毒治療第二段，病毒特異性T細胞反應、關鍵的免疫細胞（如樹突狀細胞）、細胞因子以及關鍵免疫調(diào)節(jié)因子（如PD-1）開始升高并恢復。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1分子在HBeAg陽性患者病毒特異性CD8+T細胞表達較HBeAg陰性患者顯著下降，提示可能與HBeAg血清學轉(zhuǎn)換有關，Treg細胞也有類似情況。其他重要的免疫細胞，如樹突狀細胞和特異性CD8+T的數(shù)量變化與患者HBeAg血清學轉(zhuǎn)換也有密切關系。除免疫細胞之外，細胞因子也HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換有關， 如IL-12 和IL-21等重要細胞因子在HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后明顯升高。

    HBsAg血清學轉(zhuǎn)換階段 該階段發(fā)生概率較小，相關的研究較少，限制HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的機制也未闡明。Sarrecchia等最早報道1例HBsAg陰性、e抗原抗體和表面抗原抗體均陽性的慢性淋巴細胞白血病患者，應用利妥昔單抗（CD20 單抗，可消除體內(nèi)B 細胞）后，HBV感染復發(fā)，最終進展為肝衰竭而死亡，隨后也發(fā)表了大量類似研究報道。這些研究結果提示，B 細胞在控制HBV 感染和HBsAg清除過程中可能扮演重要角色。

    筆者課題組研究顯示，CHB患者的HBsAg特異性B細胞存在缺陷，經(jīng)過干擾素-α治療實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換后，HBsAg特異性B 細胞得以恢復，提示HBsAg的血清學轉(zhuǎn)換與HBsAg特異性B細胞數(shù)量密切相關。

    持久病毒控制：增強免疫或可為

    目前臨床所用的抗病毒藥物均無法徹底清除HBV，HBV最終和持久性清除只能依賴宿主的免疫應答。筆者課題組根據(jù)前期研究成果和長期臨床觀察， 提出了“ 爬坡假說”， 認為HBV 復制、肝臟炎癥和機體抗HBV免疫應答低下是阻礙CHB 患者康復的“三座大山”。目前的抗病毒治療和保肝抗炎治療只是挪走了前兩座大山，而最為重要的第三座山很難逾越。因此，若能在抗病毒治療HBV DNA 轉(zhuǎn)陰和HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換， 即解除免疫抑制再進行免疫治療，促進抗HBV免疫應答的恢復，清除HBsAg， 或阻止HBsAg通過與其受體結合再感染進入肝細胞，將可能幫助患者達到HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，充分恢復患者抗病毒免疫應答，最終達到持久清除病毒、恢復機體免疫保護的目的。

    免疫調(diào)節(jié)治療的臨床實踐證實， 提高機體免疫應答能明顯抑制病毒復制。自體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）治療CHB的研究發(fā)現(xiàn)，CIK 能明顯增加CD3+、CD56+細胞的數(shù)量和比例， 回輸后CHB患者HBDNA水平明顯下降，病毒學應答者HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于無應答者。自體CIK 治療也能恢復樹突狀細胞亞群的數(shù)量和功能。CIK治療后24 周，病毒學應答者的外周血mDC和漿細胞樹突狀細胞（pDC）比例及其分別分泌IL-12和IFN-α的水平明顯升高，而無應答者未見差別。進一步分析現(xiàn)，CIK細胞回輸后24 周，mDC和pDC的數(shù)量和分泌細胞因子的水平與HBV DNA水平呈明顯負相關。這些結果顯示，CIK的回輸可能通過提高外周血樹突狀細胞亞群數(shù)量和功能發(fā)揮抑制HBV作用。干擾素和核苷類似物先后應用于CHB治療的30 年間，象征臨床治愈的HBsAg清除率幾乎鎖定在10%以內(nèi)，其中機體免疫系統(tǒng)可能發(fā)揮著比藥物更重要的作用。近來，李文輝課題組關于“鈉離子- ?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受體”的研究論文中指出，該肽與HBsAg氨基酸的157～165位結合，從而導致HBV進入并感染肝細胞，可能為治療HBV 感染的新藥研發(fā)提供新的證據(jù)。HBsAg可因免疫而被發(fā)現(xiàn)，也可能因免疫得以清除。