近日，《胃腸病學(xué)與肝病學(xué)雜志》（J Gastroenterol Hepatol 2012，27: 1262）發(fā)表了一篇述評，題為《乳果糖治療肝性腦病：一種老治療方法的新證據(jù)》。文章作者首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院肝病中心賈繼東教授在文中指出，乳果糖是最古老且被研究最多的降氨藥物之一，但2004年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述卻得出以下結(jié)論： 尚無充分證據(jù)支持或反對用乳果糖治療肝性腦?。℉E）。對此，賈教授在述評中進行了詳細的解析。

    事實：印度研究證實乳果糖治療顯性HE有效

    有意思的是，在該刊同期發(fā)表的一項印度開放、隨機對照試驗，卻為乳果糖治療HE的有效性再添新證——在120例從未發(fā)生過顯性HE的肝硬化患者中，乳果糖治療組的顯性HE發(fā)生率顯著低于未使用乳果糖的對照組，提示在肝硬化患者中，乳果糖一級預(yù)防顯性HE有效。

    該試驗設(shè)計良好，采用西黑文（West-Haven）標(biāo)準(zhǔn)評估顯性HE，同時通過心理測試和臨界閃變頻率試驗檢測輕微HE。此外，對于前瞻性、隨機對照試驗而言， 12個月的藥物治療期和隨訪時間是合理的。

    盡管該試驗規(guī)模相對較小，但上述優(yōu)點增強了研究結(jié)果的證據(jù)力度，而且還與近期一項薈萃分析結(jié)論一致，后者證明乳果糖對輕微HE有效。

    時至今日，隨機對照試驗顯示，口服或灌腸使用乳果糖治療輕微、顯性HE以及一級和二級預(yù)防HE有效；利福昔明僅對輕微、顯性HE進行二級預(yù)防（聯(lián)用乳果糖）有效。

    總之，乳果糖已成為、并且將來很可能繼續(xù)成為治療肝硬化相關(guān)HE的主要手段。

    思考：如何設(shè)計HE相關(guān)臨床試驗？

    評價HE療法臨床試驗的關(guān)鍵，主要是評估HE嚴重程度時最常使用的West-Haven 標(biāo)準(zhǔn)和紙筆測試（paper-pencil tests，如數(shù)字或字母連接試驗）。

    有研究者報告，進行紙筆測試時存在顯著的不準(zhǔn)確性，而且HE分級也帶有主觀性和不準(zhǔn)確性。為此，研究人員對上述標(biāo)準(zhǔn)的有效性，以及這些主觀試驗是否可對輕度HE進行量化提出了質(zhì)疑。

    為針對West-Haven HE分級標(biāo)準(zhǔn)中的四項不同指標(biāo)（意識狀態(tài)、智力能力、行為變化和神經(jīng)肌肉改變）提出明確定義和客觀評價方法，哈桑內(nèi)（Hassanein）等構(gòu)建了肝性腦病評分法（HESA）。

    HESA結(jié)合了意識水平、神經(jīng)肌肉改變的臨床指標(biāo)和評估認知能力的神經(jīng)心理學(xué)工具；并證實，HESA可提高West-Haven 分級標(biāo)準(zhǔn)在多中心、隨機研究條件下的可重復(fù)性。

    為促進臨床試驗設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)化，并使不同研究之間的比較成為可能，國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會最近發(fā)表了一項有關(guān)HE臨床試驗設(shè)計的共識文件。該共識文件提出了一個評估肝硬化神經(jīng)-意識受損程度（SONIC）的系統(tǒng)，將肝硬化神經(jīng)-意識改變視為一系列連續(xù)的變化，而非一種分類定義。

    因此，SONIC系統(tǒng)克服了采用當(dāng)前分類法（對HE的嚴重程度進行分級）建立閾值和界限的困難。在該系統(tǒng)中， 輕微HE和West-HavenⅠ級患者被分類為隱性HE，有明顯臨床異常者仍被分為顯性HE（West-HavenⅡ~Ⅳ級）。

    該文件還闡述了以下特殊問題：如何設(shè)計針對顯性HE二級預(yù)防的臨床試驗、如何治療發(fā)作型或輕微HE、強調(diào)設(shè)置明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的重要性、如何選擇恰當(dāng)?shù)谋容^對象，以及如何選擇療效指標(biāo)和研究終點。

    展望：高質(zhì)量臨床證據(jù)將不斷涌現(xiàn)

    總之，參考肝硬化相關(guān)靜脈曲張出血治療策略，在未來的臨床試驗中、也或許在臨床實踐中，肝硬化相關(guān)HE或C型HE的治療可能按發(fā)生順序，在概念上被分為以下4類：輕微HE的治療、顯性HE的一級預(yù)防（針對從未發(fā)生顯性HE、伴或不伴有輕微HE的患者）、發(fā)作型HE的治療和顯性HE的二級預(yù)防（針對已發(fā)生過發(fā)作型HE的患者）。

    在單中心或概念驗證性研究（proof-of-concept study）中，研究者可采用其熟悉的評估HE嚴重程度的試驗；還可采用額外的、可獲得并經(jīng)過驗證的工具，包括神經(jīng)影像或與預(yù)期終點最相關(guān)的特定生物標(biāo)志物指標(biāo)。

    然而，在大規(guī)模、多中心試驗中，研究者應(yīng)采用重復(fù)性好的臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，如院內(nèi)生存率和遠期生存率、肝相關(guān)性死亡和總死亡，以及從HE中恢復(fù)的程度和速度。

    我們相信，隨著闡述HE發(fā)病機制的清晰、確定HE嚴重程度準(zhǔn)確性的提高，以及設(shè)計良好臨床試驗的實施，未來從老方法和新手段中將產(chǎn)生出越來越多高質(zhì)量HE療法的臨床證據(jù)。