室性心律失常尤其是器質(zhì)性心臟病的室性心律失常一直是我們心臟醫(yī)師臨床處理的棘手問題，主要的手段有，藥物、ICD、導(dǎo)管消融等。

    1 藥物

    1.1 新抗心律失常藥物：藥物治療主要是抗心律失常藥物（AAD）應(yīng)用時(shí)常會遇到無效或效果不佳的問題，而且還受限于其致心律失常和其他副作用，特別是其負(fù)性肌力作用。所以我們一直期待有新的AAD能解決這一問題。決奈達(dá)隆，新一代III類藥物，其分子結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似，但不含碘，同時(shí)阻滯IKr和IKs受體，拮抗a和b受體，用于房顫治療及預(yù)防，但對于室性心律失常應(yīng)用的研究還缺乏臨床資料。尚在實(shí)驗(yàn)階段的新藥，如離子通道阻滯劑（Celivarone, Vernakalant, Vanolazine）和非離子通道阻滯劑（如GsMtx4）及縫隙連接調(diào)節(jié)劑（Rotigaptide）。目前新的抗心律失常藥物著重于分子水平，致心律失常和心肌結(jié)構(gòu)重塑方面的作用。

    1.2 非抗心律失常藥物的抗心律失常作用：總體來說，AAD進(jìn)展滯緩，非藥物性治療發(fā)展迅速，而對于“非抗心律失常藥物的抗心律失常作用”（ACEI、ARB和他汀等），研究較多。但多數(shù)研究只是觀察到這些現(xiàn)象，對于其機(jī)制，還了解得很不充分，僅僅揭露了冰山一角。他汀治療除了降低患者的膽固醇水平之外，目前發(fā)現(xiàn)它還能降低房顫發(fā)生率，并減少植入ICD冠心病患者的不恰當(dāng)放電次數(shù)，而Wanahita N等對他汀治療進(jìn)行了薈萃分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它能降低室性心律失常的發(fā)生率。他們檢索到166篇文獻(xiàn)，其中9篇前瞻性研究，包括150953個(gè)病例，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)他汀治療對于冠心病或非缺血性心肌病患者，能減少其31％的VT/VF 發(fā)生率。而Welzig CM 等發(fā)現(xiàn)他汀減少室速/室顫（VT/VF）發(fā)生的機(jī)制與 Galpha（i2）有關(guān)，Galpha（i2）是副交感神經(jīng)反應(yīng)分子產(chǎn)物，是心室易感性的分子標(biāo)記物。他們采用隨機(jī)雙盲對照的方法，將患者分為兩組，分別給予普伐他汀及辛伐他汀，發(fā)現(xiàn)普伐他汀組室早及室早成對或非持續(xù)性室速發(fā)生率降低，而Galpha（i2） 表達(dá)增加（p<0.05），而辛伐他汀組室早及室早成對或非持續(xù)性室速發(fā)生率無差異，而Galpha（i2）表達(dá)亦無明顯改變（p>0.05）。所以作者認(rèn)為他汀治療通過增加副交感神經(jīng)反應(yīng)而導(dǎo)致心臟保護(hù)反應(yīng)，其分子機(jī)制與Galpha（i2）相關(guān)。Zuberi Z等研究發(fā)現(xiàn)Galpha（i2）基因缺陷大鼠，體表心電圖QT間期延長，且電生理檢查心室不應(yīng)期縮短，程序刺激易誘發(fā)室速。

    另外，研究發(fā)現(xiàn)急性心梗后早期應(yīng)用ACEI可以降低早期室速室顫的發(fā)生率，并與早期死亡率降低有關(guān)。Dimas V等還發(fā)現(xiàn)安體舒通也能降低心衰患者室性心律失常頻率。

    2 標(biāo)測與消融

    導(dǎo)管消融治療心律失常，在過去的20多年里，已取得了令人矚目的成就，而惡性室性心律失常，可以說是電生理醫(yī)師的極限挑戰(zhàn)所在。

    2.1 新技術(shù)

    2.1.1 磁導(dǎo)航系統(tǒng)：德國萊比錫心臟中心的Arya A 博士等報(bào)道了使用磁導(dǎo)航系統(tǒng)及冷鹽水灌注導(dǎo)管，對單形性室速導(dǎo)致的電風(fēng)暴進(jìn)行消融的結(jié)果。共30例患者入選，每個(gè)病例平均能誘發(fā)2.3±1.2種室速，急性期成功率達(dá)80％，消融時(shí)間 41.2±23.3，手術(shù)時(shí)間158±47分鐘，透視時(shí)間9.8±5.3分鐘。隨訪7.8個(gè)月，70％的病例沒有復(fù)發(fā)。磁導(dǎo)航系統(tǒng)由于需要磁場，而目前各種植入器械特別是起搏器、 ICD/CRT-D，磁場對他們均有干擾。德國Lüthje L博士等前瞻性研究了18個(gè)病例，在21次消融手術(shù)中，通過裝置程控，均未發(fā)現(xiàn)對導(dǎo)線或裝置有影響。

    2.1.2 高密度標(biāo)測：洛杉磯Tung R博士等報(bào)道了一種室速消融的新技術(shù)：兩次穿刺房間隔途徑到達(dá)左室，先用12極可控彎導(dǎo)管行高密度標(biāo)測，心內(nèi)膜平均標(biāo)測 819±357點(diǎn)，標(biāo)記出疤痕區(qū)、低電壓區(qū)，識別晚電位并在此起搏與室速圖形比較。共17個(gè)病人入選，急性期成功率94％，隨訪8±3個(gè)月，成功率69％。作者認(rèn)為這種技術(shù)有助于易化標(biāo)測與消融。

    2.2 心梗后室速

    由于疤痕相關(guān)室速其解剖結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，存活心肌夾雜于疤痕組織中參差不齊，所以室速的消融目前多主張行基質(zhì)改良和線性消融。消融線可以做垂直于、平行于或圍繞非正常心肌振幅區(qū)， 穿過室速峽部，穿過整個(gè)疤痕區(qū)做消融線，亦可連接2個(gè)疤痕區(qū)，連接疤痕區(qū)和左房室瓣環(huán)做消融線。但在應(yīng)用的初期存在手術(shù)時(shí)間長，消融線多，對左室功能有損傷，潛在致心律失常可能等缺點(diǎn)。因此我們研究了“序貫消融法”： 竇性心律病人，首先刺激誘發(fā)室速，獲得室速時(shí)的12導(dǎo)心電圖。在竇性心律下利用CARTO振幅標(biāo)測。然后，在低振幅區(qū)起搏標(biāo)測識別起始消融靶點(diǎn)： QRS波群形態(tài)一致、S-QRS波間期>40 ms。室速時(shí)用拖帶標(biāo)測方法，靶點(diǎn)呈現(xiàn)如下特點(diǎn)：隱匿拖帶，PPI-VTCL￡30 ms或（S-QRS）-（EG-QRS）￡20 ms。對無休止室速的病人， 在室速時(shí)， 利用CARTO行振幅/激動標(biāo)測。確定起始消融靶點(diǎn)方法同上。起始消融靶點(diǎn)確定后，行第一條消融線： 從起始消融靶點(diǎn)一邊向疤痕中心消融， 一邊向垂直于低振幅區(qū)邊緣或二尖瓣環(huán)（如果其距離<2cm）消融。完成第一條消融線后， 室速程序刺激再誘發(fā)室速。如果室速可誘發(fā)，再做第二條、第三條消融線等，直到室速不能誘發(fā)為止。利用這一方法可以縮短手術(shù)時(shí)間，減少消融線。這一方法的有效性取決于起始消融靶點(diǎn)的選擇，之后我們發(fā)表的“精煉的序貫消融法”研究表明，起始消融靶點(diǎn)具有如下特征有利于進(jìn)一步提高消融的成功率、縮短手術(shù)時(shí)程：竇性心律下在低振幅區(qū)起搏QRS波群形態(tài)與室速形態(tài)一致，且S-QRS波間期>50 ms和（或）室速時(shí)刺激呈現(xiàn)隱匿性拖帶（刺激后間期和室速周期的差值￡30 ms）。

    Stevenson等在《Circulation》上曾發(fā)表了一篇室速冷鹽水灌注消融多中心試驗(yàn)的結(jié)果，這是目前最大規(guī)模的心梗后室速消融研究，共納入231個(gè)病例，消融前六個(gè)月室速平均發(fā)作過11次。電生理檢查大多可誘發(fā)多種室速形態(tài)，平均3種/人，且69％的患者能誘發(fā)不穩(wěn)定性室速。消融主要針對臨床相關(guān)室速，即所誘發(fā)的室速周期與臨床記錄室速周期相差20 ms之內(nèi)。49％的患者通過消融能消除所有可誘發(fā)室速，53％的患者六個(gè)月隨訪時(shí)能達(dá)到一級終點(diǎn)，即無室速復(fù)發(fā)；對于其中142例消融前后安裝ICD的患者，六個(gè)月時(shí)室速發(fā)作頻率由消融前11.5次下降到消融后0次（p<0.0001）。1年隨訪時(shí)死亡率為18％，其中72.5％死于室性心律失常或心衰。手術(shù)死亡率為3％，沒有卒中發(fā)生。

    德國萊比錫心臟中心的Tanner等在JCE上發(fā)表了Euro-VT多中心試驗(yàn)結(jié)果，也證實(shí)了心梗后室速行消融治療能取得較高的成功率（81％），且并發(fā)癥少，但是遠(yuǎn)期成功率低，49％患者隨訪12個(gè)月有室速復(fù)發(fā)。

    2.3 擴(kuò)張性心肌病

    擴(kuò)張性心肌病的兩大并發(fā)癥，一是心衰，二是室性心律失常。前者中部分特殊病例行心臟再同步治療已取得顯效，甚至?xí)绊懯倚孕穆墒С５陌l(fā)生及預(yù)后。而對于后者，早在2004年的時(shí)候，波士頓的Kyoko Soejima等對擴(kuò)張性心肌病室速標(biāo)測時(shí)，就發(fā)現(xiàn)大多數(shù)心內(nèi)膜疤痕臨近瓣環(huán)（63％），能確定室速折返環(huán)峽部的19例室速中，位于心內(nèi)膜12例，位于心外膜7例。1年隨訪時(shí)，消融成功率54％。

    加州大學(xué)洛杉磯分校的Shiro Nakahara博士等研究發(fā)現(xiàn)：晚電位（LP）通常在 QRS波之后出現(xiàn)，電壓低于1.5mV，極晚期晚電位定義為在QRS100ms之后出現(xiàn)。晚電位在心梗后基質(zhì)標(biāo)測時(shí)十分常見，且經(jīng)常作為消融靶點(diǎn)而用；但其在非缺血性心肌病中的作用還未明了。他們對33個(gè)室速病例進(jìn)行消融治療，非缺血性心肌?。∟ICM） 16例，缺血性心肌?。↖CM） 17例。全部進(jìn)行心內(nèi)膜標(biāo)測，19例行心外膜標(biāo)測。相比 NICM，ICM心內(nèi)膜的低電壓區(qū)更廣泛，心外膜低電壓區(qū)相似；而且在低電壓區(qū)內(nèi)，無論是心內(nèi)膜還是心外膜，晚電位在ICM比NICM多見。所以，以晚電位消融作為策略的手術(shù)，ICM比NICM成功率要高（82％ vs.50％）。

    費(fèi)城的Oscar Cano等研究了22例擴(kuò)心病室速，全部行心內(nèi)膜及心外膜聯(lián)合標(biāo)測及消融，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)心病心外膜起源室速，其心外膜低電壓區(qū)就比心內(nèi)膜要大（55.3 ±33.5 cm^2 vs. 22.9 ±32.4 cm^2 , p < 0.01），而且這些區(qū)域的電位特征除表現(xiàn)為低電壓外，還有寬電位（>80 ms）碎裂電位、晚電位等特征。18個(gè)月隨訪時(shí)，消融成功率78％。

    2.4 肥厚性心肌病

    肥厚性心肌?。℉CM）室性心律失常、猝死發(fā)生密切相關(guān)，由于其心室肌較厚，射頻能量所致?lián)p傷不能透壁或達(dá)不到病灶所在部位，室性心律失常的消融報(bào)道相對較少，美國奧蘭多的Pasquale Santangeli 等在《Heart Rhythm》上報(bào)道了22個(gè)病例，聯(lián)合采用心內(nèi)外膜途徑進(jìn)行室速消融，隨訪20個(gè)月，室速消除率達(dá)73％，且無明顯并發(fā)癥。提示射頻消融對于肥厚性心肌病患者之室性心律失常肥厚性心肌病患者之室性心律失常也是安全有效可行的，而且，為提高成功率，部分病例需考慮心外膜消融的措施。

    2.5 致心律失常性右室心肌病

    致心律失常性右室心肌病（ARVC/D）相對而言較為少見，且易漏診或誤診。其復(fù)雜性在于右室的影像學(xué)研究需要量化的標(biāo)準(zhǔn)；危險(xiǎn)分層還沒有很好的方法；而治療方面，對于無癥狀者還沒有辦法，抗心律失常藥物和射頻消融的治療效果還沒有定論；β 阻滯劑的預(yù)防病程進(jìn)一步進(jìn)展的作用說法不一。來自北美ARVC/D注冊研究的最新研究發(fā)現(xiàn)，倍他阻滯劑與索他洛爾對ARVC都沒有保護(hù)作用，而其中的小樣本研究發(fā)現(xiàn)胺碘酮預(yù)防室性心律失常有顯效。2009年日本學(xué)者Nogami A 等對18例ARVC/D室速消融時(shí)發(fā)現(xiàn)，右室心內(nèi)膜細(xì)致標(biāo)測可在16例患者中發(fā)現(xiàn)孤立延遲電位，而以孤立延遲電位改變作為消融策略，術(shù)后隨訪61±38個(gè)月，僅6例復(fù)發(fā)。消融后孤立延遲電位有改變的患者，其復(fù)發(fā)率明顯要低。

    2.6 室顫的導(dǎo)管消融。

    室顫是最危險(xiǎn)最復(fù)雜的心律失常，雖然已經(jīng)過多年研究，但對于其觸發(fā)以及維持機(jī)制仍不清楚，甚至存在矛盾之處。然而，對于部分特殊類型，針對其觸發(fā)機(jī)制，即觸發(fā)室顫之室早，使用導(dǎo)管消融此室早，可以安全面有效地治療室顫。本方法最早于2002年由波爾多Ha?ssaguerre教授首先報(bào)道，2009年該中心又報(bào)導(dǎo)了多中心研究地結(jié)果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過長達(dá)5年的隨訪，包括臨床信息與ICD資料，發(fā)現(xiàn)只有18％的患者有室顫或多形性室速復(fù)發(fā)，成功的病例其消融位點(diǎn)多與浦肯野纖維或右室流出道有關(guān)。

    2.7 心外膜消融

    從外科經(jīng)驗(yàn)中得知，某些MI后VT患者可能需要心外膜消融。一些DCM患者可能有可導(dǎo)致VT產(chǎn)生的更為異質(zhì)的心外膜疤痕。近期數(shù)據(jù)顯示，在選擇的患者中，心外膜消融與心內(nèi)膜消融相比可能與再發(fā)發(fā)生率較低有關(guān)，這可能同樣適用于ARVD患者。心外膜消融是近年來電生理新的亮點(diǎn)之一，研究非常多。

    3 ICD與導(dǎo)管消融對比研究

    由于疾病的特殊性等原因，決定了在ICD與導(dǎo)管消融對比研究這一領(lǐng)域，不大可能象藥物試驗(yàn)一樣大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究，多為術(shù)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或單中心報(bào)道。近年來，對導(dǎo)管消融，尤其是三維標(biāo)測系統(tǒng)引導(dǎo)下的心梗后瘢痕基質(zhì)消融，能否降低 ICD放電、改善預(yù)后進(jìn)行了多個(gè)研究。2007年Reddy等進(jìn)行的多中心SMASH研究結(jié)果顯示，對128例心肌梗死后自發(fā)室速或室顫患者隨機(jī)分為ICD＋導(dǎo)管消融組和ICD組，結(jié)果前者可明顯降低ICD放電達(dá)71％（P＝0.003），死亡率無明顯差異（9％vs17％，P＝0.29）。前文提到的2008年Stevenson等進(jìn)行的多中心研究結(jié)果也顯示，導(dǎo)管消融能有效減少ICD放電次數(shù)。

    近期公布的VTACH研究由德國漢堡Kuck教授主持，是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)在合并穩(wěn)定性VT、陳舊性心梗、低LVEF的患者中，ICD植入前預(yù)防性應(yīng)用導(dǎo)管消融術(shù)似乎延長了從ICD植入到VT復(fù)發(fā)的時(shí)間（平均18.6個(gè)月vs.5.9個(gè)月）、減少術(shù)后1年和2年的ICD放電次數(shù)，且有改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量的趨勢。隨訪期內(nèi)對照組有22％的患者轉(zhuǎn)而接受消融，提示在某一時(shí)間點(diǎn)，消融是治療心梗后室速非常有效的方法。VTACH研究結(jié)果提示，對于心梗后左心功能不全伴穩(wěn)定室速患者，應(yīng)考慮在植入ICD前予以導(dǎo)管消融治療。需要指出的是，VTACH研究結(jié)果并不排斥植入ICD，因非“臨床”室速的誘發(fā)率較高，室速消融的成功率尚不滿意、復(fù)發(fā)率仍較高，導(dǎo)管消融組并沒有降低死亡率等。但室速成功消融后是否還需安裝ICD，目前還沒有較好的試驗(yàn)研究。KUCK教授正在進(jìn)行一項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)，可以回答這一問題。病例數(shù)少可能是導(dǎo)致在這幾個(gè)試驗(yàn)中導(dǎo)管消融不明顯降低死亡率的重要原因，更大規(guī)模的研究仍是值得期待的。

    4.基因

    室性心律失常的基因治療雖然還為時(shí)尚早，但新基因的發(fā)現(xiàn)一直鼓舞著大家。荷蘭阿姆斯特丹的Bezzina CR 博士對荷蘭致心律失常基因研究的樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，21q21 （rs2824292）與急性心梗室顫發(fā)生之間明顯存在關(guān)聯(lián)（p=3.3*10^-10 ）。與此單核苷酸多態(tài)性（SNP）最近的基因是 CXADR，他編碼了已證明與心肌炎及擴(kuò)張性心肌病相關(guān)的重要受體，后者近來被確認(rèn)為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)子。

    骨骼肌成肌細(xì)胞心肌內(nèi)移植可以改善心臟收縮功能，但移植后室性心律失常的發(fā)生率明顯增高。移植后在體內(nèi)可進(jìn)一步分化成熟，分化成熟的SKM與心肌細(xì)胞間缺乏功能性電偶聯(lián)， 而體外未分化的SKM可與共培養(yǎng)的心肌細(xì)胞形成功能偶聯(lián)。成肌細(xì)胞移植后心律失?？赡芘c其分化狀態(tài)有關(guān)。miR-181在轉(zhuǎn)錄后水平抑制SKM分化抑制蛋白Hox-A11的合成，促進(jìn)成肌細(xì)胞分化，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：成肌細(xì)胞 miRNA-181敲除可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的成肌細(xì)胞增殖，阻止成肌細(xì)胞誘導(dǎo)分化時(shí)Cx43 的降低。敲除miRNA-181的成肌細(xì)胞和成肌細(xì)胞一樣可以改善心梗模型大鼠的心功能，降低成肌細(xì)胞移植后早期心梗大鼠心律失常的發(fā)生率。

    總而言之，室性心律失常特別是器質(zhì)性室性心律失常的治療近年已取得長足發(fā)展，尤其是心外膜消融越發(fā)成熟，但尚缺乏明顯突破性進(jìn)展。（上海市交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院 作者：李毅剛）