C-反應蛋白（CRP）是一種經典的急性時相反應蛋白，是炎癥和感染等癥狀的一個臨床標記。近年來研究表明，CRP可能在2型糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展中有一定的意義，其濃度的改變不但對2型糖尿病及大血管病變的預后和臨床治療的評估有一定的價值，而且也為防止糖尿病并發(fā)癥提供了新的研究方向。本文簡要介紹C-反應蛋白在2型糖尿病大血管病變中的價值。

    1 CRP的來源、分子結構以及其生物學特性

    CRP是Ttllett和Francis于1930年首次在急性大葉性肺炎患者的血液中發(fā)現，能與肺炎鏈球菌細胞壁中的C-多糖發(fā)生特異性沉淀反應。1941年Macleod和Aveiy、Abernethy和Avery先后證實這是一種急性炎癥時出現的蛋白質，與C多糖體的絮狀沉淀（flocculation）反應依賴于Ca2+的存在。C-反應蛋白由肝臟產生并分泌，主要由脂肪細胞分泌的細胞因子白細胞介素（IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等調節(jié)。CRP是一種非糖基化的聚合蛋白，由5個相同的亞基組成，每個亞基均由18個氨基酸的信號肽和206個氨基酸組成，5個亞基通過非共價鍵結合為環(huán)形多聚體，相對分子質量為23048, 有3種分子結構形式：
    ① 由5個結構相同的糖基化多肽亞單位以鈣依賴形式連接成環(huán)狀，每個亞單位由206個氨基酸組成；
    ②球狀結構：缺少鈣依賴結構的穩(wěn)定性；
    ③纖維狀結構。
    在一定情況下，三種形式可以互相轉變。CRP的生物學特性主要表現為能識別和結合細菌、真菌等體內多糖物質及內外源性致炎性物質，在鈣離子存在下形成復合物，作用于C1q，激活補體的經典途徑，消耗補體，釋放炎性介質，促進細胞間黏附和吞噬細胞反應，溶解靶細胞；作用于單核細胞和淋巴細胞膜表面受體，促進淋巴細胞活化增生及抑制性T淋巴細胞增生；刺激單核細胞表達組織因子及其他免疫調節(jié)功能；近年來還發(fā)現CRP在血小板介導的細胞毒性中也發(fā)揮著作用，一方面通過自身氧化激活血小板，另一方面又與血小板激活因子（PAF）結合，抑制PAF產生過氧化物陰離子，發(fā)揮其在炎癥中的調節(jié)作用。

    2 C-反應蛋白在2型糖尿病患者中升高的機制

    目前有種假設認為2型糖尿病可能是細胞因子介導的炎性反應，是一種先天的免疫性疾病。炎癥在2型糖尿病的發(fā)病機制中起媒介作用，其中來源于巨噬細胞、脂肪細胞和內皮細胞分泌的IL-6、TNF、IL-1等炎性因子，由于長期過度分泌，導致胰島β細胞分泌胰島素功能受損及產生胰島素抵抗。同時這些因子均可導致CRP合成增加，進一步發(fā)揮免疫調節(jié)功能。因此，2型糖尿病患者CRP水平升高的機制可能為：
    ①胰島素抵抗：胰島素對肝臟急性時相蛋白的合成具有不同作用，其可抑制纖維蛋白原和CRP的合成，胰島素抵抗會影響胰島素的生理功能，導致CRP的肝臟合成增加；胰島素抵抗時TNF的表達和血循環(huán)中的濃度升高，使肝臟合成CRP增加，并可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗。
    ②胰島素分泌不足：高血糖可促進胰島細胞分泌IL-6，大量IL-6可促進B淋巴細胞分化、增殖產生大量IgG，過量的IgG可促進殺傷性T淋巴細胞克隆的過度激活，該作用與其他細胞因子和效應分子產生的細胞毒作用結合，可致胰島β細胞死亡，同時IL-6可刺激血管內皮因子的釋放，使平滑肌細胞增生和內皮通透性增加，引起血管的早期損傷，大量IL-6作用于肝臟使CRP的合成增加。

    3 C-反應蛋白與2型糖尿病大血管病變的關系

    2型糖尿病的大血管并發(fā)癥主要是指動脈粥樣硬化，其常見病變包括冠心病、高血壓、腦卒中等。多年研究顯示，CRP對預測心血管疾病的發(fā)病危險強于低密度脂蛋白膽固醇水平，血漿CRP濃度與心血管等大血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關。從Reynolds[6]等在尸檢患者的主動脈粥樣病變中發(fā)現CRP的沉積，到Torzewski等研究發(fā)現人類早期冠狀動脈粥樣斑塊中也有大量CRP沉積（以新生內膜近中膜處最明顯，且泡沫細胞中也有CRP染色陽性，同時可見大量的補體終末反應蛋白C5b-9的沉積），據此提出了CRP介導的補體激活在人類早期動脈粥樣硬化中具有重要作用的學說。目前，CRP在2型糖尿病大血管并發(fā)癥中升高的機理并不十分清楚，可能與以下幾點因素有關：
    ①炎性反應：動脈粥樣硬化是炎癥性疾病，也是冠心病的病理基礎，長期慢性的炎癥刺激平滑肌細胞移位和增生，形成局部中度損傷，增加白細胞或血小板對內皮細胞的黏附性和通透性，促進血凝并誘導血管活性因子、細胞因子及生長因子的產生，進而促進肝臟合成CRP增加。
    ②胰島素抵抗：大多數2型糖尿病患者都有胰島素抵抗伴繼發(fā)高胰島素血癥，高胰島素血癥也可以刺激動脈平滑肌增生并由中層向內皮移位，從而促進動脈粥樣硬化形成；它又可刺激結締組織增生及各種生長因子在動脈壁沉積，促進內皮細胞的內皮素基因表達，增加內皮素受體數量和內皮素的縮血管作用；此外，胰島素原可使血漿纖溶酶激活劑抑制因子-1（PAI-1）的mRNA表達增加，促進血液凝固，降低纖溶酶活性，導致血管病變；而胰島素抵抗時，IL-1、TNF-α、IL-6等細胞因子分泌增加，使平滑肌細胞增生和內皮細胞通透性升高，而這兩者又使IL-1、TNF-α等的循環(huán)濃度進一步增加，從而促進肝臟分泌CRP。
    ③高血糖：對于血糖控制不良的2型糖尿病，因其慢性高血糖可以通過多種途徑損傷血管內皮，血管內皮細胞的膜蛋白因高血糖而非酶糖基化，致胞膜硬化易損，血紅蛋白攜氧能力下降，致使內皮缺氧導致代謝障礙而受損，在糖基化終產物（ages）形成過程中產生大量的自由基可直接損傷內皮細胞，內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期改變，在大血管病變中起重要作用。因此，CRP升高反映了內皮功能障礙，與糖尿病導致血管病變關系密切。降低CRP含量，可降低2型糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生風險。

    4 C-反應蛋白的臨床應用價值

    雖然將C-反應蛋白廣泛應用于臨床還有爭議，但大量的研究表明，CRP不僅是2型糖尿病發(fā)病最敏感的預測因子，而且與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和預后密切相關，這為我們對2型糖尿病及大血管病變的早期診斷、預防、治療及預后評價提供了新的思路和研究方向。目前對CRP的生物學作用及炎癥引發(fā)2型糖尿病及動脈粥樣硬化的機制還不十分清楚，但越來越多的證據表明，C-反應蛋白的臨床應用前景及價值是值得重視的。（C-反應蛋白在2型糖尿病大血管病變中的價值）