癌癥是基因病——在幾十年前，有些科學(xué)家就已經(jīng)認(rèn)識到了這一點：1986年，來自意大利的諾貝爾獎得主Renato Dulbecco在談到為什么一定要測定整個人類基因組序列的時候說：這是打贏對癌癥戰(zhàn)爭的唯一途徑。
 

    在2011年與世長辭之前，改變世界的喬幫主 Steve Jobs一直在接受美國一家基于基因組測序的癌癥個性化診治公司的治療。談到這項技術(shù)，他說：“我要么是第一個能夠擺脫癌癥的人，要么會是最后一個因為癌 癥而過世的人。”

    他們是對的，但是可能超前了一點：癌癥基因組遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜，我們獲得了這個兇神惡煞的一部分密碼，但是如何解密卻是一個巨大的工程。幸運的是我們走對了路，癌細(xì)胞的基因組里面確實發(fā)生了巨大的變化。

    上世紀(jì)80年代，人們在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了TP53的突變，這是在所有癌癥中最普遍存在的一個基因突變：有 45%以上的癌癥基因組里TP53都發(fā)生了突變。TP53實際上是一個抑癌基因，它就像是一個分子開關(guān)，嚴(yán)格控制著細(xì)胞的生長增殖，那些由于TP53突變 而失去控制的癌細(xì)胞因此就獲得了無限增殖的能力；還有一些基因叫原癌基因，比方說KRAS是一種激酶，某種突變形式會讓它獲得持續(xù)的激活，從而使癌細(xì)胞失控。

    像TP53和KRAS這樣的腫瘤相關(guān)基因目前總發(fā)現(xiàn)了幾百個，幾乎每個癌癥病人的癌組織中都會發(fā)現(xiàn)這些基因中的某幾個發(fā)生了突變。不要以為科學(xué)家們只 是好奇，發(fā)現(xiàn)這些突變是有非常重大的臨床指導(dǎo)意義的——EGFR在非小細(xì)胞肺癌中突變率并不高（10-35%），但是科學(xué)家由此開發(fā)出專門針對EGFR突 變的靶向藥物，已經(jīng)造福了無數(shù)的攜帶該突變的癌癥病人。

    癌細(xì)胞會將自己的DNA釋放到血液中，隨著癌細(xì)胞DNA一并釋放到血液中的，是它們所攜帶的各類突變——而這些突變，就是我們識別癌癥 的密碼。大體來說，這些密碼包括點突變（SNV），短的插入缺失（InDel），拷貝數(shù)變異（CNV），結(jié)構(gòu)變異（SV）等等。我們知道，血漿中的 cfDNA,只有一小部分（平均5-10%）是來自于癌細(xì)胞，這就相當(dāng)于把密碼信息稀釋了十倍甚至幾十倍，那么我們還能識別這些密碼嗎？
 

    圖2 不同分期癌癥的ctDNA檢出情況

    科學(xué)家給出的答案是肯定的：在幾乎所有種類的癌癥中，都檢測到了ctDNA所帶有的標(biāo)志性突變，并且腫瘤越晚期，病情越嚴(yán)重，腫瘤的惡性程度越高， ctDNA特有突變的頻率就越高。一項針對15種癌癥進(jìn)行的ctDNA測序研究顯示，分別有47%,55%,69%,82%的I-IV期癌癥病人中能檢測 到高于一定頻率的ctDNA突變；而另一項使用更高靈敏度測序技術(shù)的研究則表示，對于II期以上的病人，均能100%檢測到突變。

    該研究組還比較了不同種癌癥中檢出ctDNA突變的比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的癌癥有較大的差異，卵巢癌，結(jié)直腸癌等幾乎能百分之百檢測到ctDNA,而腦腫瘤的檢出率不到10%——這或許和不同組織的特性，如血腦屏障有關(guān)。

    腫瘤是有異質(zhì)性的，同一個腫瘤的不同部位基因組是有差異的，同一個病人的原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌基因組也是有差異的——但是它們將ctDNA釋放進(jìn)的是同一個血液循 環(huán)系統(tǒng)——這也就意味著，ctDNA比單獨一塊腫瘤組織有更好的代表性。一個研究小組分析了一個有多處腫瘤的病人，證實ctDNA確實來自于所有的腫瘤組 織，甚至有的還有可能來自于影像學(xué)觀察不到的微小癌腫。