12月9日，美國食品和藥物管理局（FDA）胃腸藥物顧問委員會（GIDAC）及藥品安全和風險管理咨詢委員會（DSaRMAC）召開聯(lián)合會議，批準Vedolizumab（VDZ,商品名Entyvio,武田制藥美國公司）用于治療成人潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

    專家委員會在對Vedolizumab3期臨床試驗的相關數(shù)據(jù)（共5項研究，其中2項針對潰瘍性結腸炎，3項針對克羅恩?。┻M行討論之后投票表決。

    炎癥性腸病是一種自身免疫性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩種主要類型，它們在臨床表現(xiàn)和病程方面有不少相似之處，但在病理、腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥上存在顯著差異。

    VDZ是一種人源化IgG1單克隆抗體，能夠特異性結合α4β7整合素，VDZ通過選擇性阻斷促炎性淋巴細胞進入消化道從而減輕胃腸道炎癥反應，而無需抑制機體適應性免疫。VDZ經靜脈給藥。

    按規(guī)定專家委員會需要對VDZ所有適應癥的風險與獲益進行慎重權衡（特別是發(fā)生進行性多灶性白質腦病[PML]的風險），并投票表決VDZ更適用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者還是僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者。

    潰瘍性結腸炎

    專家委員會批準通過的VDZ適應癥包括：改善臨床癥狀和體征、誘導緩解、維持臨床應答、促進黏膜愈合，以及對常規(guī)治療（包括激素和免疫抑制劑）或TNFα拮抗劑治療不敏感、無效或耐藥的中重度活動性UC患者達到無激素緩解。

    VDZ在UC患者的誘導治療試驗（C13006）和維持治療試驗中療效顯著。

    專家委員會以13票（同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者）對8票（同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者）決定批準將VDZ用于上述三種治療均無效的UC患者。

    DSaRMAC委員會成員之一、美國新澤西州立大學新布朗斯維克分校ErnestMario藥學院臨床藥學與管理專業(yè)的助理教授TobiasGerhard博士認為，如果藥物的潛在風險同獲益相比顯得微乎其微，那么可以適當放寬其適應癥的范圍（例如可以考慮將其用于免疫抑制劑或TNFα拮抗劑治療無效而激素治療有效者）。

    克羅恩病

    專家委員會批準通過的VDZ適應癥包括：改善臨床癥狀和體征、誘導緩解、維持臨床應答、促進黏膜愈合，以及對常規(guī)治療（包括激素和免疫抑制劑）或TNFα拮抗劑治療不敏感、無效或耐藥的中重度活動性克羅恩病患者達到無激素緩解。

    在針對克羅恩病患者的兩項誘導試驗中，僅有一項試驗（C13007）的受試者達到了主要終點（被定義為在治療第52周實現(xiàn)了臨床緩解）。FDA認為僅一項試驗的證據(jù)是否足以支持藥物審批還存在爭議。

    在另一項誘導試驗（C13011）中，主要終點被定義為在治療第6周實現(xiàn)臨床緩解，但受試者未達到該主要終點。

    DSaRMAC委員會成員之一、美國休斯頓德州大學Anderson癌癥中心的知名教授MariaSuarez-Almazor博士認為使用VDZ（一天兩次經靜脈給藥）僅6周就要求達到顯著療效的標準未免過于苛刻，而為此要求制藥公司對該類患者再行附加試驗也不太公平。如果照此推算，該藥的獲批時間只能一再推后，或許還要再等待數(shù)十年。

    專家委員會以14票（同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者）對6票（同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者）、一票棄權，決定批準將VDZ用于上述三種治療均無效的克羅恩病患者。

    藥品安全性

    受試者中有12人死亡，但經FDA審核后認為死亡均與VDZ使用無關。在安全性對照研究中，VDZ組受試者感染的發(fā)生率高于安慰劑（PBO）組（43%vs35%），但嚴重感染的發(fā)生率無顯著差異（VDZ組、PBO組、VDZ+PBO組的發(fā)生率分別為4%、3%和3%）。

    上呼吸道感染是試驗中最常見的感染類型（VDZ組24%vsPBO組17%），這可能是造成VDZ組和PBO組總體感染發(fā)生率差異顯著的主要原因。

    有51名受試者出現(xiàn)了皰疹病毒感染（均無嚴重感染），多為口腔皰疹。各組中皰疹病毒感染的發(fā)生率無顯著差異（VDZ+PBO組3%,PBO組2%,VDZ組3%）。

    PML發(fā)病風險較低

    受試者中無出現(xiàn)PML的報告，PML為另一種單克隆抗體那他珠單抗所致的嚴重感染。經武田公司評估，在接受VDZ注射治療（≥24次）的患者中，PML的發(fā)生率低于2.99/1000人。

    專家委員會一致認為VDZ患者PML發(fā)病風險較低且證據(jù)充分。

    DSaRMAC委員會成員之一、美國洛杉磯加州醫(yī)科大學DavidGeffen分校藥學院消化系統(tǒng)疾病的臨床藥學助理教授MarcWishingrad博士稱通過此次對VDZ的審核，重點揭示了該藥的作用機制，相關臨床試驗為藥物審批提供了可靠證據(jù)。

    專家委員會以19票同意、1票反對、1票棄權，批準可以在特殊治療時期聯(lián)用免疫抑制劑治療（例如僅在誘導期聯(lián)用）。