我們醫(yī)生實(shí)在是太頻繁地忽視“首先不傷害”原則，且老是認(rèn)為治療就是答案。一旦有了可用的治療，我們就頻繁地認(rèn)為能發(fā)生的最壞的事情就是治療失敗，而忽略了治療的不良反應(yīng)也可能很麻煩。如果不及時(shí)停藥的話，即使通常認(rèn)為安全的藥物如拉米夫定也被證明對(duì)某些有特定病毒耐藥變異的特殊個(gè)體是致命的。目前抗HCV治療對(duì)于每個(gè)患者既不足夠安全也不足夠有效。

    20多年來(lái)，干擾素一直處于抗HCV治療的核心地位，但是很可能幾年之后它將不再構(gòu)成抗HCV療法中關(guān)鍵的組成成分。

    上世紀(jì)90年代初的時(shí)候，干擾素治療24周僅5%——10%的患者獲得持續(xù)的肝酶正常伴或不伴持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，治療延長(zhǎng)至48周，這一比例也不到20%.利巴韋林的加入則是一大進(jìn)步，使持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率顯著提高，但也帶來(lái)更多的不良反應(yīng)。

    普通干擾素分子連接聚乙二醇修飾可進(jìn)一步提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，但是不增加抗HCV治療的安全性，并可能再增加不良反應(yīng)。有趣的是，所有比較PegIFNα-2a和PegIFNα-2b的隨機(jī)臨床研究顯示，PegIFNα-2a療效稍微好一些并且在有些研究中還具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，即使其中最大的研究——由Schering-Plough和PegIFNα-2b廠商贊助，也得出PegIFNα-2a療效要比PegIFNα-2b強(qiáng)1%的結(jié)果。然而，PegIFNα-2a在療效似乎稍勝一籌的同時(shí)，其發(fā)生死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)也更高，真可謂“天下沒有免費(fèi)的午餐”.

    一項(xiàng)meta分析報(bào)道，在14401例采用含PegIFNα-2a治療方案的患者中有50例死亡（0.18%或1/288,95%可信區(qū)間：0.13%——0.24%），而在13168例采用含PegIFNα-2b治療方案的患者中僅有16例死亡（0.058%或1/823,95%可信區(qū)間：0.033%——0.094%）。注意二者的可信區(qū)間沒有重疊，從流行病學(xué)的角度看具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)于嚴(yán)重不良反應(yīng)事件也有類似的發(fā)現(xiàn)（PegIFNα-2a對(duì)PegIFNα-2b:7.45%對(duì)6.74%）。該meta分析還提示隨著劑量的減少和治療時(shí)間的縮短，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)也可能降低。不論P(yáng)egIFNα-2a還是PegIFNα-2b,標(biāo)準(zhǔn)48周治療比延長(zhǎng)治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率更低（6.67%對(duì)15.5%）。

    因此，治療前和治療期間的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)變得十分重要：HCV基因型（應(yīng)答率從高到低依次為2、3、4、1型）、種族（亞裔人群應(yīng)答最佳，非裔美國(guó)人最差，白種人和拉美裔居中）、低HCV基線水平、年齡、組織學(xué)（輕度纖維化且無(wú)或脂肪變性很少），低GGT水平，另外最近發(fā)現(xiàn)IL28B基因型也是十分重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，只有治療12周時(shí)病毒載量的下降程度才足以充分判定哪些人為非應(yīng)答者哪些人是潛在的應(yīng)答者，從而利用陰性預(yù)測(cè)值來(lái)調(diào)整治療方案。

    有意思的是，直到一種結(jié)合白蛋白的長(zhǎng)效干擾素開發(fā)出來(lái)的時(shí)候，才出現(xiàn)了在12周以前進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測(cè)的研究。該研究證實(shí)，最終應(yīng)答或不應(yīng)答在某些人中可以早在2周的時(shí)候預(yù)測(cè)，而在另一些人中可以在4周的時(shí)候預(yù)測(cè)；4周時(shí)病毒載量下降<1lg和12周時(shí)病毒載量下降<2lg對(duì)于預(yù)測(cè)最終治療失敗的效果相當(dāng)，從而可以使病人免受隨后8周潛在的有害治療。

    在PegIFN批準(zhǔn)上市10年之后，又批準(zhǔn)了一類更具療效的藥物，即目前已經(jīng)使用的蛋白酶抑制劑boceprevir和telaprevir.它們又將持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率提高了約30%.

    和以往大部分抗HCV治療的新進(jìn)展一樣，無(wú)論boceprvir還是telaprevir,這兩種批準(zhǔn)的蛋白酶抑制劑都明顯地增加了不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。盡管各自的不良反應(yīng)有所區(qū)別，但最主要關(guān)心的還是它們潛在的致死性。因此，現(xiàn)在更好的療效是以更多潛在的致命性不良反應(yīng)為代價(jià)的。

    隨著蛋白酶抑制劑的批準(zhǔn)，很快地令人驚喜的數(shù)據(jù)提示成功率更高的簡(jiǎn)易療法就要來(lái)臨。這一過(guò)程從2011年秋開始，并有望于2014年簡(jiǎn)易療法批準(zhǔn)上市。HCV直接抗病毒藥物（DAA）發(fā)展之迅速，使得JeanMichelPawlotsky在2012年4月的“國(guó)際肝臟會(huì)議”總結(jié)中宣布干擾素時(shí)代將要結(jié)束。

    有意思的是，到目前為止，每一次在清除HCV療效上取得進(jìn)展就要增加不良反應(yīng)，但是在不久的將來(lái)，隨著下一輪DAA的批準(zhǔn)，這一情況可能發(fā)生改變。

    因此，在2013年里，處理晚期纖維化的醫(yī)生所面臨的最主要的臨床問(wèn)題是：病人需要現(xiàn)在治療還是等待療效更令人滿意的新藥，并考慮現(xiàn)在治療有何不利。

    治療失敗要考慮耐藥性的出現(xiàn)，可能針對(duì)抗病毒藥物也可能針對(duì)干擾素。抗病毒藥物會(huì)選擇耐藥相關(guān)的變異，這是毫無(wú)疑問(wèn)的。數(shù)學(xué)模型提示，當(dāng)一個(gè)治療方案要4個(gè)或4個(gè)以上位點(diǎn)突變才致其不起作用的話，耐藥性的發(fā)展就可能被成功阻斷。關(guān)于干擾素耐藥的說(shuō)法還很少接受，但是仍有一些證據(jù)支持這一說(shuō)法。在加入干擾素的條件**外培養(yǎng)細(xì)胞能獲得對(duì)干擾素的耐藥性。這一現(xiàn)象能解釋為什么有些患者從普通干擾素?fù)Q到PegIFN+利巴韋林，其病毒載量下降不大，而按理說(shuō)后者應(yīng)比前者的降病毒作用更強(qiáng)。

    再者，從比較初治患者和再次治療患者的ABT-450/R+ABT-133和GS-7977試驗(yàn)看出，再次治療的患者對(duì)直接抗病毒藥物的反應(yīng)也比較差，這也支持干擾素耐藥的說(shuō)法。

    因此，由于即將出現(xiàn)的療法幾乎對(duì)每個(gè)患者有效且不良反應(yīng)比現(xiàn)有療法少，輕到中度的患者（0-2期）應(yīng)該盡量等等新的療法。

    而對(duì)于晚期纖維化及更重的有肝硬化的患者，治療迫切，宜早不宜遲。不幸的是，大多數(shù)HCV臨床試驗(yàn)里，代表這一人群的樣本量通常不足。

    JHepatol2013年第58卷第3期中刊載的研究重點(diǎn)分析了晚期纖維化這類患者群體。雖說(shuō)單個(gè)的前瞻性臨床研究更好，但是本期的回顧性分析研究還是提供了重要的補(bǔ)充信息。該研究反應(yīng)的例子也說(shuō)明基于小樣本量的事后分析是有缺陷的。因?yàn)檫@樣分析的話，隨機(jī)到PegIFN+RBV組的肝硬化患者其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（6/13,46%）高于隨機(jī)到PegIFN+RBV+boceprevir組的肝硬化患者（應(yīng)答指導(dǎo)治療組為5/16,31%;固定48周治療組為10/24,41%）。

    重要的是，即使處于含boceprevir的試驗(yàn)組，如果在以PegIFN治療的導(dǎo)入期（4周）病毒載量下降<1lg,那么F3期患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率僅為11%——33%,F4期患者僅為10%——14%;而如果病毒載量下降≥1lg,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為69%——89%.因此，那些在4周導(dǎo)入期病毒載量下降<1lg的患者，加用boceprevir獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的機(jī)會(huì)也很低。由于每組中F3期和F4期患者數(shù)量較少，所以這種預(yù)測(cè)帶有較高的不確定性，但絕對(duì)證明治療宜嚴(yán)格考慮受益和風(fēng)險(xiǎn)。基線病毒載量大于2000000IU/mL的患者，其病毒載量下降<1lg則94%的人達(dá)不到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；因此病毒載量下降不超過(guò)1lg是相對(duì)明確的終止治療指標(biāo)。

    同樣地在telaprevir試驗(yàn)中，在4周PegIFN聯(lián)合利巴韋林導(dǎo)入期里病毒載量下降≥1log的患者比病毒載量下降<1log的患者更容易獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。這一區(qū)別僅在原發(fā)不應(yīng)答患者中才顯著，病毒載量下降≥1log和<1log的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為54%和15%;而在部分應(yīng)答患者中不顯著，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為59%和56%.對(duì)于初次治療復(fù)發(fā)患者，病毒載量下降≥1lg和<1lg的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為90%和60%;以總體患者分析的話，相應(yīng)的SRV率分別為90%和30%.該研究中40%——50%的患者屬晚期纖維化，但是該研究沒有提出分析F3期和/或F4期患者的數(shù)據(jù)。上述結(jié)果極可能提示病毒載量下降≥1lg的部分應(yīng)答患者宜選boceprevir,而病毒載量下降<1lg的患者宜選telaprevir.重要的是沒有直接比較boceprevir和telaprevir的研究，而且非直接比較兩者的研究可利用的樣本量太小，不足以得出一個(gè)相對(duì)有把握的可信區(qū)間。

    在上述兩項(xiàng)研究中，大概有2/3的F3或F4期初次治療失敗患者（復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或不應(yīng)答）在4周時(shí)病毒載量下降超過(guò)1lg,結(jié)果達(dá)到約80%這么高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。

    一項(xiàng)為期4周的PegIFN+利巴韋林導(dǎo)入期（加telaprevir之前）研究發(fā)現(xiàn)，只有在12周時(shí)病毒載量下降<2lg才能很好預(yù)測(cè)哪些患者不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

    對(duì)這些療效越來(lái)越好甚至接近100%的治療方法，IL28B基因型還起作用嗎？

    科學(xué)地講，是的。一些不用干擾素的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單用直接抗病毒藥物時(shí)，IL28B基因型與療效相關(guān)。攜帶有利基因型的患者也許更容易有資格縮短療程，但是真的能否靠IL28B基因型或再好點(diǎn)用治療期間應(yīng)答來(lái)決定療程還需要研究。

    從臨床上講，好像不行！蛋白酶抑制劑+PegIFN+利巴韋林三聯(lián)治療時(shí)IL28B基因型決定治療預(yù)后的能力不如PegIFN+利巴韋林二聯(lián)治療時(shí)那么好?，F(xiàn)在的三聯(lián)療法很容易獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，所以在開始治療前已經(jīng)不大需要檢測(cè)IL28B基因型，即使有些患者攜帶不利的基因型。而且，治療期間應(yīng)答比治療前預(yù)測(cè)指標(biāo)更能判斷療效。從這個(gè)意義上說(shuō)，本期刊登的對(duì)兩項(xiàng)關(guān)鍵性boceprevir試驗(yàn)的回顧性分析結(jié)果值得重視，即4周時(shí)病毒載量下降超過(guò)1lg是預(yù)測(cè)獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的最好指標(biāo)。

    然而，隨著治療快滿4周，檢測(cè)治療中病毒性應(yīng)答的時(shí)間點(diǎn)需要趕在后續(xù)治療第2天或第3天進(jìn)行。

    4周能否真正治愈HCV?從2005年算起，從過(guò)去10年抗HCV的發(fā)展歷程來(lái)看，我們將來(lái)是可以4周就治愈HCV的。這有悖于2011年提出的數(shù)學(xué)模型，認(rèn)為7——10周是最短療程。然而，目前還沒有數(shù)據(jù)可以推斷從檢測(cè)不出病毒到體內(nèi)最后一個(gè)病毒清除發(fā)生了什么。不過(guò)我們已經(jīng)看到采用一種6周治療方案，所有接受治療的14例患者在治療結(jié)束后4周時(shí)病毒檢測(cè)不到。

    盡管將來(lái)的療程怎樣還在一步步摸索，但至少對(duì)于初治患者近乎100%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率有望在未來(lái)3年里成為現(xiàn)實(shí)。然而，肝硬化患者可能還是難治，因此，讓現(xiàn)行的和將要進(jìn)行的臨床III期試驗(yàn)納入相當(dāng)比例的肝硬化患者，對(duì)于評(píng)價(jià)新型直接抗病毒藥物用于肝硬化患者的安全性和療效非常重要。

    作者 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 感染科 王文俊 黨雙鎖