糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病眼部并發(fā)癥，中國患病人群約500萬，一項大規(guī)模的橫斷面研究，納入中國31個省共75880例≥18歲的成人： 中國成人糖尿病患者患病率為12.8%，估計中國糖尿病患者總數(shù)約1.298億 ，中國DME患病人群大約有500萬，DME在40歲以上糖尿病人群中的患病率為5.2% [1]。 在中國，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）在糖尿病人群中的患病率為23%[2]， 而糖尿病黃斑水腫是最常見的影響視力的并發(fā)癥。 目前抗血管內皮生長因子（vegf）治療為最新熱點，本文從累計中心凹的糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制、最新抗vegf策略展開分析，對黃斑水腫的機制、治療方案選擇展開綜述。

關鍵詞
DME：糖尿病黃斑水腫；CI-DME：累計中心凹的黃斑水腫；DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；vegf：血管內皮生長因子。

1.1 DME患者，多因視力下降就診，臨床就診時大多水腫已累及黃斑中心凹，糖尿病性黃斑水腫(DME)[3]又分為CI-DME （>70%)，NCI-DME （>70%)，DME所致的視網(wǎng)膜增厚累及黃斑中心凹。通過SD-OCT檢查可顯示： 黃斑中心凹輪廓喪失，累及中心凹的囊腔，中心凹的感覺神經(jīng)脫離黃斑中心凹厚度(CST)>250μm ，DME所致的視網(wǎng)膜增厚沒有累及黃斑中心，SD-OCT下可顯示：非黃斑中心凹區(qū)域存在囊腔和/或視網(wǎng)膜增厚。

1.2長期黃斑水腫累及中心凹將導致視網(wǎng)膜不可逆損傷，誘發(fā)永久性視力損害[3]黃斑中心凹厚度直接影響視力，隨著中心凹厚度的增加，低視力比例升高。隨著黃斑中心凹厚度的增加： 視力>1.0人數(shù)百分率下降 ，視力<0.4或者更差人數(shù)百分率升高 ，Ranchod TM，研究4納入隨機臨床研究中的210例DME患者(251眼)，用OCT測量黃斑中心凹厚度，ETDRS測量視力。主要觀察指標：OCT測量的中心凹厚度和視力，結果表示：隨著黃斑中心凹厚度的增加： 視力>1.0人數(shù)百分率下降 ，視力<0.4，或者更差人數(shù)百分率升高。 Gardner TW研究[6]：納入為期3年的340例安慰劑治療患者的584只患眼，評估VA和DME的關系(視網(wǎng)膜增厚位置、嚴重程度和增厚持續(xù)時間)：CI-DME 發(fā)生后平均 VA 喪失6.8 個字母/年，表明CI-DME患者病程越長，視力損害越嚴重，Protocol I研究 [7] 、RISE&RIDE研究[8]、 RESOLVE研究[9]、READ研究[10]表明：CST>250μm合并視力損害是CI-DME啟動治療的主要指征。

1.3水腫機制，水腫會干擾光從視網(wǎng)膜內表面到光感受器外節(jié)的正常路徑，通過以下機制：1. 進入眼睛的光會觸發(fā)視網(wǎng)膜上視桿和視錐細胞的光化學反應[11]；2. 化學反應反過來激活雙極細胞，從而影響視力。水腫干擾光路徑的物理影響，可在水腫消退后逆轉，即在視網(wǎng)膜結構無重大改變的情況下，視力恢復良好[12]。


二 糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的治療

2.1 DME是糖尿病的并發(fā)癥，是不可治愈的[13]，目前的治療方法是緩解或控制病情的進展，DME是不斷再治療的過程。糖尿病性黃斑水腫易復發(fā)[14] 規(guī)范的治療可降低DME復發(fā)的風險，我們應遵循基于循證醫(yī)學研究和臨床實踐指南的建議或推薦意見，選擇合適的治療方案的療法發(fā)揮最大的治療作用。2019AAO指南建議CI-DME要更頻繁的隨訪[2]。

2.2 Tomi? M15 研究，Chen JT16研究表明：快速消水腫，能有效改善視力[17]，定期隨訪降低復發(fā)率，以最小治療負擔維持最佳視力獲益。因此，對于CIDME患者，短期快速消水腫，同時以最小化負擔維持最佳視力，獲益成為我們關注的治療目標。

2.3  CI-DME的治療方案如何選擇：自1985年早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究以來，激光光凝一直是CSME治療的主要手段[18]，CSME：局部光凝，可聯(lián)合抗VEGF或激素治療，非CSME：抗VEGF或激素治療[2][3]，根據(jù)是否累及中心凹選擇治療手段 ，抗VEGF是累及黃斑中心凹DME治療首選[19]，抗VEGF是累及中心凹DME患者的一線治療選擇[4]，對于難治性CIDME，可輔助黃斑激光治療[20]。

2.4 VEGF在DME發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，缺氧導致HIF-1上調，高血糖AGEs促炎性細胞因子生長因子 ，胰島素 ，IGF-1，F(xiàn)GF導致VEGF表達上調，PDG引起血管內皮破壞，引起糖尿病黃斑水腫，引起新生血管導致增值性病變。

2.5 2017 美國ADA指南 2017 歐洲EURETINA指南[2]，2017 亞洲國家循證治療建議，2019 美國AAO指南[4]， 2020 **DME管理專家共識，這些最新權威臨床指南強烈推薦：抗VEGF是CI-DME患者的一線治療選擇?？?VEGF 治療在改善 CI-DME 視力方面比單藥局灶激光治療更有效，激光光凝不再是治療DME患者的金標準，抗VEGF成為DME的 一線治療方案。

三.抗VEGF方案選擇

3.1 首選短期 極速消水腫 改善視力 的藥物，1小分子諾適得， 7天快速起效，水腫消退100μm， 視力顯著改善 ，阿波西普，康博西普均可有效降低水腫。
3.2 長期獲益 最小化注射負擔 ，維持最佳視力獲益的藥物 ，長期循證顯示目前雷珠單抗，康博西普，阿波西普，均可達到長期獲益達5年，且**數(shù)逐年減少的效果。

3.3 RISE/RIDE研究 ：抗vegf能快速消水腫，7天水腫消退100um，減少視網(wǎng)膜結構的不可逆損傷，促進視力提升。Protocol I研究抗vegf注射針數(shù)逐年減少，并能長期維持10個字母改善，真實世界研究：這是一項回顧性、為期4 年的初治 DME 患者(n = 102)的研究。從第 3 個月至第 48 個月，根據(jù)患者的功能學和解剖學反應參數(shù)確定是否接受諾適得 ?0.5 mg 再注射。證明：抗vegf注射，注射針數(shù)減少到1針并長期維持7個字母改善。

綜上所述

CI-DME臨床上常見，DR患者超過70%的視力損害是CI-DME造成的，需快速消退水腫、改善視力、防止視網(wǎng)膜不可逆損傷，抗VEGF治療CI-DME，療效優(yōu)于激光，同時避免激光引起的并發(fā)癥，是CI-DME的首選治療方案?？箆egf針可快速滲透視網(wǎng)膜全層，7天水腫消退100um （融合蛋白~50um)，提升視力最多達5個字母； 注射針數(shù)逐年減少，最小化注射負擔，長期維持最佳視力獲益達10個以上字母；心腦血管事件風險更低，治療更安全多項高質量的臨床試驗證明， 抗 VEGF 治療在改善 CI-DME 視力方面比單純局灶激光治療更有效，推薦作為一線治療 對于CI-DME首選抗VEGF治療。如果出現(xiàn)難治性DME，可輔助黃斑激光治療

參考文獻：
1. Li Y， et al. BMJ. 2020；369：m997. 
2.Xu， Y.， et al. Jama， 2013. 310(9)： p. 948-59.
3.Wang FH， Liang YB， Zhang F， et al.  Ophthalmology， 2009， 116(3)： 461-467
4.Gardner TW， et al. Acta Ophthalmol. 2009；87(7)：709-713. 
5.Daruich A， et al. Prog Retin Eye Res. 2018；6320–68.
7.Sun JK， et al. JAMA Ophthalmol. 2014；132(11)：1309-1316
8.戴虹，盧穎毅. 中華實驗眼科雜志，2016，34(12)：1061-1064
9.Ophthalmology， 127 (1)， P66-P145
9.Tomi？ M， et al. Acta Clin Croat. 2017；56(1)：124-132. 
10.Chen JT， et al. Jpn J Ophthalmol. 2020；64(3)235‐242
11.Mitchell P，et al. Am J Ophthalmol. 2014 Mar；157(3)：505-13.e1-8. 
12.中華醫(yī)學會眼科學會眼底病學組.中華眼科雜志.2014；50(11)851-865.
13.2017 AAO指南；Solomon SD， et al. Diabetes Care. 2017；40(3)412-418
15.Solomon SD， et al. Diabetes Care. 2017；40(3)：412-418. 
16.Schmidt-Erfurth U， et al. Ophthalmologica. 2017；237(4)：185-222. 
17.Cheung GC， et al. Clin Exp Ophthalmol. 2018 Jan；46(1)75-86.
18.Ophthalmology， 127 (1)， P66-P145.
19.Chen JT， et al. Jpn J Ophthalmol. 2020；64(3)235‐242.
20.Korobelnik JF， et al. Ophthalmology. 2014；121(11)：2247