風(fēng)濕病是一組以自身免疫病和慢性炎癥為特征的疾病，常有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，女性多發(fā)。近期研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病逐漸成為風(fēng)濕病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、原發(fā)性抗磷脂綜合征(APS)、系統(tǒng)性硬化病(SSc)、系統(tǒng)性血管炎等發(fā)病和死亡的主要原因。如RA患者，死于心血管疾病占其病死率的40%-50%。風(fēng)濕病患者心血管疾病高發(fā)，與此類(lèi)患者動(dòng)脈粥樣硬化(AS)早發(fā)或加速有關(guān)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這是慢性炎癥、脂質(zhì)成分與功能改變、自身抗體、藥物應(yīng)用、內(nèi)皮功能障礙等共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)就女性風(fēng)濕病患者早發(fā)AS的研究進(jìn)展介紹如下。

　　一、常見(jiàn)風(fēng)濕病早發(fā)AS的可能機(jī)制

　　(一)AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

　　AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、老齡、血脂異常等;在女性中，絕經(jīng)也是一主要的危險(xiǎn)因素許多研究報(bào)道，風(fēng)濕病患者傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高危。Sabio等發(fā)現(xiàn)，SLE女性患者高血壓患病率(56%)約為健康人群(29%)的2倍，而<40歲女性SLE患者高血壓患病率(40%)則是同齡健康人群的4倍。Yerez-De-Li、等發(fā)現(xiàn)，SS女性患者糖尿病、高血壓、高甘油三Hp血癥的患病率明顯高于同齡、同種族的社區(qū)人群。在RA患者高發(fā).4S的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中，老齡是比較重要的一個(gè)，由于老化不能保持端粒酶和DNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度凋亡和增殖壓力增大，易發(fā)生AS。

　　但并非所有研究均得出風(fēng)濕病患者傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高危的結(jié)論，很多研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕病患者與社區(qū)人群相比，其心血管危險(xiǎn)因素并無(wú)顯著差異。一方面由于風(fēng)濕病發(fā)病率低，研究所納入的病例數(shù)較少，因此少數(shù)陽(yáng)性結(jié)果有可能改變其結(jié)論;另一方面也說(shuō)明，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能完全解釋風(fēng)濕病患者早發(fā)AS或?qū)е缕浼铀俚脑颉?/p>

　　(二).AS的特異性危險(xiǎn)因素

　　研究者對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕病患者心血管病的發(fā)生率仍高于對(duì)照組，推測(cè)是其特異性危險(xiǎn)因素在起作用。

　　1.炎癥:AS的炎癥假說(shuō)一直處于重要地位，而風(fēng)濕病本身也是一種炎癥性疾病，此類(lèi)患者多有炎性指標(biāo)升高。在SI,E患者中發(fā)現(xiàn)，與AS相關(guān)的細(xì)胞因子有I型和11型INF,B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS),TNFa、IL-6,IL-17、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)等。Rho等發(fā)現(xiàn)，RA患者IL-6,TNFa、血清淀粉樣蛋白A(SAA),E-選擇素、細(xì)胞黏附因子-1(ICAM-1)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)均明顯升高，且IL-6、TNFa升高獨(dú)立于Framingham研究的危險(xiǎn)因素，與冠狀動(dòng)脈鈣化高發(fā)相關(guān)。

　　2.自身抗體:抗核抗體(ANA)是風(fēng)濕病中最常見(jiàn)的自身抗休。Pertovaara等發(fā)現(xiàn)，年輕女性ANA陽(yáng)性與頸動(dòng)脈順應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，提示ANA陽(yáng)性叫能與早發(fā)AS相關(guān)。發(fā)生AS的SLE患者抗氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)抗體水平升高，且與IMT有相關(guān)性;在業(yè)臨床AS的SLE患者中也發(fā)現(xiàn)其水平增高提示其在AS的進(jìn)展中可能起一定作用;此外，此類(lèi)患者抗高密度脂蛋白(HDL)抗體、抗oxLDL抗體、抗az糖蛋白I抗體、抗熱休克蛋白(HSP)60/65抗體等水平亦增高。與未發(fā)生AS的RA患者相比，發(fā)生AS的RA患者抗環(huán)瓜氨酸(CCP)抗體水平明顯升高。發(fā)生AS的APS患者aPL、抗HDL抗體、抗oxLDL抗體、抗pZGPI抗體、抗HSP60/65抗體等水平升高。SSc患者則抗oxLDL抗體、抗R2GPI抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體水平增高fal。循環(huán)免疫復(fù)合物及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可以誘導(dǎo)促炎因子的表達(dá)、促赫附內(nèi)皮細(xì)胞表型的形成，抗oxLDL抗體影響脂質(zhì)代謝，而aPL可以直接活化內(nèi)皮細(xì)胞或通過(guò)抗原交叉反應(yīng)干擾脂蛋白代謝。不同自身抗體在AS的過(guò)程中的作用機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)。

　　3.內(nèi)皮功能障礙:內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是AS前病變，可以通過(guò)測(cè)量血流介導(dǎo)血管擴(kuò)張(FMD)米發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD是一種內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張，而硝酸鹽介導(dǎo)血管擴(kuò)張(NMD)是非內(nèi)皮依賴性有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者NMD占優(yōu)勢(shì)，而FMD的比例下降，,LhMD比例下降與1MT厚度、高齡、抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性相關(guān)。在SSc患者中同樣發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈的FMD受損在aPL陽(yáng)性的APS患者中也觀測(cè)到頸動(dòng)脈FMD的比例下降，但也有研究不支持此結(jié)論。內(nèi)皮功能障礙可能是連接自身免疫反應(yīng)與AS的中轉(zhuǎn)站，自身抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使脂蛋白類(lèi)在AS中的機(jī)制發(fā)生變化，導(dǎo)致AS早發(fā)或加速。

　　4.血脂異常:風(fēng)濕病患者最常見(jiàn)的是狼瘡型血脂異常，包括HDL-C降低、TG升.高、LDL-C輕中度升高或不變。推測(cè)，風(fēng)濕病的AS過(guò)程中自身抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破壞，脂蛋白作用機(jī)制發(fā)生變化，如高膽固醇與單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜相關(guān)，高水平的TG會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能破壞，脂蛋白a[I-PCa)]則與小血管順應(yīng)性及NO產(chǎn)生相關(guān)，高oxLDL則會(huì)降低內(nèi)皮NO合成酶活性，導(dǎo)致N?；钚韵陆?。脂質(zhì)功能異?？赡苁秋L(fēng)濕病AS早發(fā)或加速的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。McMahon等對(duì)276例女性SLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，45例患者存在頸動(dòng)脈粥樣斑塊，其中86.7%的患者存在無(wú)功能促炎HDL(piHDL);231例患者無(wú)斑塊，其中40.7%的患者存在piHDL，提示piHDL與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、INIT厚度有相關(guān)性，piHDL在AS發(fā)展中的作用還有待進(jìn)一步研究。

　　5.藥物作用:糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致高血壓、高血脂和高血糖，增加發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)性。但也有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素使用的累積劑量和療程與AS無(wú)明確關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氯峰可以降低膽固醇,TG水平，還可降血糖和血仄;環(huán)磷酞胺可能會(huì)導(dǎo)致患者提前絕經(jīng);甲氨蝶吟會(huì)導(dǎo)致血同型半朧氨酸水平升高;環(huán)抱素A似乎有抗AS的作用等，但這些免疫抑制劑在AS中的具體作用如何依然未知。亦有研究提出，TNF拮抗劑可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率，但不支持此結(jié)論的研究也不在少數(shù)。

　　二、診斷與治療

　　風(fēng)濕病患者并發(fā)心血管病的病死率高，起病隱匿，因此早期診斷與治療至關(guān)重要。測(cè)頸動(dòng)脈IA7T和ABI是早期發(fā)現(xiàn)AS的有效方法。經(jīng)胸負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查可以進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)的評(píng)估，對(duì)隱匿性冠心病的診斷價(jià)值較高。CT在發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化上有極高的敏感性，可用于測(cè)量冠狀動(dòng)脈鈣化積分。單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層攝影(SPECT)口I用于發(fā)現(xiàn)心肌灌注缺損。心臟MRt(無(wú)創(chuàng)性、評(píng)價(jià)病變?nèi)?與心肌灌注顯像，在評(píng)估風(fēng)濕病心血管受累方’面有較高的價(jià)值。冠狀動(dòng)脈造影仍是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性及風(fēng)險(xiǎn)性較高，在早期診斷中應(yīng)用較少。測(cè)血清非對(duì)稱(chēng)二甲基精氦酸(ADMA)可提示內(nèi)皮功能受損，可能有一定的指導(dǎo)作用。

　　風(fēng)濕病患者除治療原發(fā)病外，還應(yīng)嚴(yán)格控制傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素，以降低患心血管病風(fēng)險(xiǎn)。他汀類(lèi)藥物除了有良好的降脂作用外，在穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、減少某些免疫炎癥分子的表達(dá)和分泌方面均有較好的療效，推薦應(yīng)用在未絕經(jīng)和已絕經(jīng)的女性患者中，應(yīng)用性激素替代治療是否能降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前仍存爭(zhēng)議。IFN拮抗劑、TNF。拮抗劑、B細(xì)胞靶向治療、靜脈滴注免疫球蛋白等是否有降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)的效果，仍有待于臨床驗(yàn)證u3l未來(lái)的治療方向可能在阻礙粥樣斑塊形成的免疫應(yīng)答方面。

　　近年來(lái)AS的發(fā)病機(jī)制研究由退行性病變假說(shuō)向自身免疫性、炎癥性病變假說(shuō)轉(zhuǎn)變，尤其是風(fēng)濕病患者的心血管疾病和AS，進(jìn)一步支持了這一假說(shuō)。著名的Framingham傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法對(duì)其病因、病情進(jìn)展給出全面的解釋?zhuān)装Y、自身抗體、血脂異常、內(nèi)皮功能障礙等可能在其中均起作用。就傳統(tǒng)因素而言，女性風(fēng)濕病患者屬心血管疾病的低危人群，醫(yī)生與患者對(duì)其危險(xiǎn)性未予足夠關(guān)注，但心血管受累已成為此類(lèi)人群的首要死因，關(guān)注此類(lèi)患者的.AS至關(guān)重要。對(duì)風(fēng)濕病患者的心血管病，做好早期預(yù)防與診斷，提高患者生存率，是醫(yī)療工作者的主要目標(biāo)。