高血壓病是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的慢性心血管病，據(jù)估計(jì)患者總數(shù)目前已經(jīng)超過(guò)10 億人。近年來(lái)，隨著抗高血壓藥物的廣泛應(yīng)用，使得高血壓的控制率已經(jīng)達(dá)到了很大的提高，然而，還有一部分患者在接受了包括利尿劑在內(nèi)的3種以上高劑量降壓藥物的治療，但仍未達(dá)到目標(biāo)血壓，臨床上稱(chēng)為頑固性高血壓（refractory hypertension），約占患者總數(shù)的20％-30％，并且此類(lèi)患者有更高的心血管病發(fā)生率。目前隨著醫(yī)療技術(shù)的開(kāi)展，對(duì)于頑固性高血壓的治療方法已經(jīng)從藥物治療發(fā)展到了藥物和介入手術(shù)等方法聯(lián)合治療，特別是腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)的開(kāi)展，給降壓帶來(lái)了新的方法和思路，目前新近的研究提示聯(lián)合藥物和非藥物治療不僅能夠很好的控制血壓，而且在很大程度上改善患者的心血管事件發(fā)生率及預(yù)后。故本文將就頑固性高血壓的藥物和非藥物治療的最新進(jìn)展做一綜述。

    一、頑固性高血壓藥物治療的新進(jìn)展

    醛固酮作為一種人體內(nèi)最重要、作用最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素，研究證實(shí)除了與鹽皮質(zhì)激素受體，結(jié)合調(diào)控機(jī)體水鹽代謝，還通過(guò)非基因途徑促進(jìn)了炎癥和氧化應(yīng)激等的發(fā)生，這種非基因效應(yīng)在頑固性高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。螺內(nèi)酯作為醛固酮拮抗劑，可以減少鈉水潴留，降低血壓，特別是和噻嗪類(lèi)利尿藥合用，可以增強(qiáng)降壓效果，減少血鉀紊亂，阻斷醛固酮逃逸現(xiàn)象 。目前，有研究結(jié)果證明，頑固性高血壓在聯(lián)合使用一線降壓藥的基礎(chǔ)上，加用醛固酮拮抗劑可取得較好的降壓效果及保護(hù)靶器官的作用。頑固性高血壓患者多合并胰島素抵抗，而在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)合并胰島素抵抗的新診斷的高血壓患者中，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的水平是明顯高于正常組的。另外還有動(dòng)物試驗(yàn)采用腎素的直接拮抗劑來(lái)降低氧化應(yīng)激，可以起到保護(hù)血管內(nèi)皮，改善血管重構(gòu)的作用，這些研究。也提示我們可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激的方法改善胰島素抵抗，從而為頑固性高血壓的治療提供新的思路。目前還有一些新的非降壓藥物也用于頑固性高血壓的治療中，例如在一項(xiàng)以頑固性高血壓合并高脂血癥的患者為對(duì)象藥的研究中，以每天500mg維生素C為對(duì)照組，每天20mg 阿托伐他汀在一定時(shí)間內(nèi)能夠更好的控制頑固性高血壓的血壓水平，同時(shí)改善血管內(nèi)皮功能。該研究也提示出可以在應(yīng)用降壓藥物的同時(shí)應(yīng)用抗氧化應(yīng)激的藥物可以更好的控制血壓。

    盡管目前藥物的治療作用日益改善，但是對(duì)于頑固性高血壓，藥物的作用還不能達(dá)到預(yù)期的效果，因此人們開(kāi)始探索新的方法來(lái)治療頑固性高血壓，而這些新的方法的有效性和安全性仍然需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索，并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

    二、頑固性高血壓非藥物治療的新進(jìn)展

    目前對(duì)于頑固性高血壓的非藥物治療，主要包括兩種介入治療方法，一種是刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器，大量研究證明這種方法對(duì)頑固性高血壓總體來(lái)說(shuō)是一種療效好副作用低的降壓方案，能降低心血管事件的方法。另一種是腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，其中對(duì)后者的研究甚多，故本文將重點(diǎn)論述關(guān)于腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)對(duì)頑固性高血壓治療作用的最新進(jìn)展。

    腎臟是血壓長(zhǎng)期調(diào)節(jié)的重要器官，其功能受多種因素影響。研究表明，腎交感神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)血壓的直接作用是通過(guò)支配腎小管活動(dòng)減少尿鈉排泄，間接作用是通過(guò)神經(jīng)反射增加腎素釋放和腎血管阻力。動(dòng)物研究證實(shí)，長(zhǎng)期腎交感神經(jīng)刺激和腎動(dòng)脈去甲腎上腺素灌注，可引發(fā)持續(xù)性高血壓。而高血壓患者發(fā)病初期，腎交感神經(jīng)活動(dòng)可引起腎血管阻力增加，導(dǎo)致腎血流減少。從解剖學(xué)與生理學(xué)基礎(chǔ)來(lái)看，一方面腎臟接受交感神經(jīng)的支配，腎小球系膜區(qū)、腎小球旁器和腎小管，特別是近曲小管和髓襻，均有豐富的交感神經(jīng)纖維分布。另一方面，腎臟通過(guò)腎傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系，而中樞交感激活不僅進(jìn)一步增高腎臟交感傳人神經(jīng)活性，并且誘導(dǎo)不良代謝因素，如胰島素抵抗，常見(jiàn)于伴有代謝綜合征的高血壓患者，而高胰島素血癥恰恰又是交感激活和血壓升高的重要誘因。繼而改變?nèi)斫桓猩窠?jīng)系統(tǒng)的興奮性。高血壓時(shí)腦皮質(zhì)、延髓交感神經(jīng)沖動(dòng)增強(qiáng)，使腎交感神經(jīng)沖動(dòng)增加，引起長(zhǎng)期水鈉潴留，細(xì)胞外液增加使得血壓持續(xù)在高水平。以上理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)成果，都促使學(xué)者們將對(duì)頑固性高血壓患者的腎臟交感神經(jīng)活性的干預(yù)作為一個(gè)重要靶點(diǎn)加以考慮。

    早在上世紀(jì)20年代，就有采用外科切除腎臟交感神經(jīng)來(lái)降低嚴(yán)重高血壓的報(bào)道，可是由于合并嚴(yán)重的圍手術(shù)期并發(fā)癥而被更好的藥物治療取代。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)是從近20年才開(kāi)始應(yīng)用的， 2009年Krum 等報(bào)道了經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的新技術(shù)。入選50例頑固性高血壓的患者，45例接受腎臟去交感神經(jīng)治療并隨訪1年，患者血壓在術(shù)后1,3,6,12個(gè)月分別下降 14/10, 21/10, 22/11, 24/11, 和 27/17 mm Hg. 而在5例未接受該手術(shù)的病人，平均血壓在1,3,6,9個(gè)月分別上升+3/-2, +2/+3, +14/+9, and +26/+17 mm Hg，總體結(jié)果顯示收縮壓和舒張壓的平均下降幅度為27/17mmHg,其中出現(xiàn)1例腎動(dòng)脈夾層，未見(jiàn)其它并發(fā)癥。且腎功能未見(jiàn)明顯惡化Krum在隨后進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪中，更進(jìn)一步證實(shí)了這種新技術(shù)降低血壓的有效性，同時(shí)也表明了術(shù)后不存在腎交感神經(jīng)纖維的修復(fù)和再生。Krum研究同時(shí)指出，腎交感神經(jīng)切除術(shù)理論上不僅可用于難治性高血壓人群，也可用于其他交感神經(jīng)過(guò)度激活的疾病，如該技術(shù)可以應(yīng)用到慢性腎病、左心室肥厚，包括收縮期和舒張期慢性心力衰竭等。2010年報(bào)道的一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究（The Symplicity HTN-2 Trial）入選106例頑固性高血壓患者，在藥物治療的基礎(chǔ)上分為去交感神經(jīng)組和對(duì)照組，隨訪6個(gè)月時(shí)手術(shù)組血壓較前明顯下降，兩組間血壓差異達(dá)33/11mmHg,在6個(gè)月內(nèi)，去交感神經(jīng)組收縮壓下降超過(guò)10mmHg,與對(duì)照組產(chǎn)生顯著性差異，并且沒(méi)有嚴(yán)重的操作相關(guān)的并發(fā)癥，且不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有組間差異，其中一個(gè)病人可能出現(xiàn)了動(dòng)脈硬化病變，但不需要治療，而在24個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)這種技術(shù)的降壓作用仍然存在，且依然沒(méi)有報(bào)道操作相關(guān)的并發(fā)癥，且在隨訪期間依然沒(méi)有腎動(dòng)脈狹窄，動(dòng)脈瘤擴(kuò)張等發(fā)生，也沒(méi)有腎功能損傷或惡化的報(bào)道。目前還有最新的一項(xiàng)國(guó)際多中心，前瞻性，隨機(jī)，單盲的臨床研究（the SYMPLICITY HTN-3 Trial.）正在進(jìn)行，研究對(duì)象依然是用藥物無(wú)法控制的頑固性高血壓患者，目的還是評(píng)價(jià)腎交感神經(jīng)射頻消融手術(shù)的安全性及降壓的有效性，初步的有效終點(diǎn)是隨訪6個(gè)月的血壓變化。目前研究尚正在進(jìn)行，具體的方案也正在擬定，而試驗(yàn)的結(jié)果仍值得期待。

    有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，射頻消融后腎血流灌注未受損害， Mahfoud F等人的研究也提出了這種腎臟交感神經(jīng)射頻消融技術(shù)在6個(gè)月內(nèi)不影響腎小球?yàn)V過(guò)率，還可以降低腎素分泌，保護(hù)腎功能，提高糖耐量，減少左室肥厚等。 Hering D等對(duì)晚期腎功能不全合并頑固性高血壓的患者進(jìn)行交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，結(jié)果依然有良好的降壓療效，且腎功能未見(jiàn)明顯惡化，進(jìn)一步說(shuō)明了這項(xiàng)技術(shù)的安全性和有效性。有研究者還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)還可以減慢心律和PR間期，另外明顯減少血壓24h的變異性。Pokushalov E等人的研究發(fā)現(xiàn)，腎臟交感神經(jīng)射頻消融聯(lián)合肺靜脈隔離消融技術(shù)可以對(duì)頑固性高血壓合并頑固性房顫病人產(chǎn)生更好的降壓效應(yīng)。以上研究均提示，腎動(dòng)脈交感神經(jīng)叢消融可作為一種安全有效的手段，選擇性地應(yīng)用于治療藥物難以滿意控制的高血壓患者。但有的學(xué)者認(rèn)為這種安全性還有待于大型的臨床試驗(yàn)證實(shí)。Pathak A等人的專(zhuān)家共識(shí)中提到，腎臟去交感神經(jīng)技術(shù)是一個(gè)復(fù)雜的介入操作，有很多潛在的動(dòng)脈并發(fā)癥，且要求操作者經(jīng)過(guò)一定的訓(xùn)練，在。手術(shù)后仍然不能立即停止降壓藥物治療，因?yàn)檫@項(xiàng)技術(shù)會(huì)有降壓效應(yīng)的延遲，且最高峰效應(yīng)是在術(shù)后3個(gè)月，需要在術(shù)后12個(gè)月和36 個(gè)月監(jiān)測(cè)血壓，腎功能及腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)，同時(shí)這項(xiàng)共識(shí)也需要更多做過(guò)這項(xiàng)手術(shù)的患者進(jìn)行觀察研究和隨訪。

    總之，腎臟去交感神經(jīng)治療為頑固性高血壓的治療提供了很好的思路，但對(duì)手術(shù)指征，遠(yuǎn)期預(yù)后等問(wèn)題仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。綜上所述，對(duì)于頑固性高血壓患者，非藥物治療，特別是腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的應(yīng)用，可以更加安全有效的降低血壓，降低心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，改善病人的整體預(yù)后。

    三、結(jié)語(yǔ)和展望

    目前高血壓病已經(jīng)在整個(gè)心腦血管病中占有很高的發(fā)病率，而頑固性高血壓占高血壓的比例也在逐年上升，受到研究者廣泛關(guān)注。近年來(lái)無(wú)論是藥物治療還是非藥物治療，都取得了很大程度的進(jìn)展，在藥物治療方面、螺內(nèi)酯，他汀類(lèi)抗氧化應(yīng)激將成為頑固性高血壓降壓治療主角。在非藥物治療方面，腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)已經(jīng)證實(shí)對(duì)藥物無(wú)法降低的頑固性高血壓起到降壓作用，且這種作用總體上是安全的，因此正在被推廣。頑固性高血壓預(yù)后取決于血壓的控制水平，積極控制血壓可以改善心腦腎事件的發(fā)生率，因此在未來(lái)的研究中，應(yīng)當(dāng)聯(lián)合藥物與非藥物綜合降壓，按照平穩(wěn)，安全，個(gè)體化降壓原則，維持血壓在正常的水平，從而預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生，改善患者整體預(yù)后。（天津市胸科醫(yī)院 作 者：叢洪良）