原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是位列全世界第五、我國(guó)第三的惡性腫瘤，且在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升。目前肝癌患者的5年生存率不到10%，肝癌是惡性程度最高的腫瘤之一。全世界每年有超過62萬新發(fā)肝癌病例，其中55%在中國(guó)，約34萬人。超過80%～90%的HCC患者合并肝硬化。HCC一個(gè)致命性的并發(fā)癥是腫瘤自發(fā)性破裂合并腹腔內(nèi)出血，而且HCC破裂的急性期死亡率很高，在急性期會(huì)有相當(dāng)一部分患者發(fā)生肝功能衰竭。本文簡(jiǎn)要介紹肝細(xì)胞肝癌自發(fā)性破裂的臨床診治。

    一、肝癌破裂出血的機(jī)制

    目前HCC自發(fā)性破裂的機(jī)制仍沒有完全了解。各種學(xué)說包括腫瘤的快速生長(zhǎng)及壞死，覆蓋于腫瘤表面的非腫瘤實(shí)質(zhì)的破裂或血管的侵蝕，腫瘤栓子或侵蝕導(dǎo)致的肝靜脈閉塞而引起腫瘤內(nèi)壓的升高及凝血功能障礙等。有學(xué)者推測(cè)HCC的自發(fā)性破裂可能與血管功能障礙相關(guān)。血管功能障礙由于彈力蛋白的變性及Ⅳ型膠原的退化引起，從而導(dǎo)致血管僵硬、質(zhì)脆，當(dāng)高血壓、小創(chuàng)傷等引起的血管負(fù)荷增加時(shí)就易撕裂。體積大且位于周邊的腫瘤更容易破裂。

    二、肝癌破裂出血的診斷

    在一些情況下診斷HCC破裂出血并不如想象的容易，尤其是對(duì)于沒有合并肝硬化或肝炎、HCC病史的患者。影像學(xué)研究的發(fā)展改善了手術(shù)前的診斷率。然而仍然有近1/3的患者只能在急性剖腹探查術(shù)中診斷。

    突發(fā)劇烈腹痛是最常見的癥狀，相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)休克。腹部超聲及CT對(duì)于腹腔積血和肝臟腫瘤的診斷很有價(jià)值。CT雖同時(shí)能夠顯示肝臟血管的走行，但卻常常較難顯示出活動(dòng)性出血的部位。肝血管造影對(duì)肝癌破裂出血的診斷較為可靠。腹腔穿刺術(shù)對(duì)于明確診斷是有幫助的，而且非常重要。

    三、肝癌破裂出血的治療

    原發(fā)性肝癌破裂出血治療的原則是選擇最適宜的方法、快速有效地止血，然后在狀況允許的情況下對(duì)肝癌行進(jìn)一步手術(shù)治療。緊急處理的首要目標(biāo)是止血以及保留盡可能多的肝實(shí)質(zhì)功能。從20世紀(jì)60年代到80年代，開放手術(shù)是止血治療的主流方法。各種手術(shù)操作包括縫扎填塞術(shù)、注射無水乙醇、肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝切除術(shù)等都被報(bào)道對(duì)止血有效。開放手術(shù)操作止血效率高，但卻合并較高的院內(nèi)死亡率。隨著經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TAE）及經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)（transarterial chemotherapy embolization，TACE）作為HCC治療方法的建立，目前TAE已經(jīng)逐漸成為HCC破裂后的有效止血措施。開放手術(shù)止血?jiǎng)t成為TAE失敗或不適用時(shí)的二線治療方案。但是迄今，我們還沒有看到大樣本的前瞻、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究或設(shè)計(jì)良好的臨床對(duì)比研究來證明哪種方法止血最佳。大多數(shù)證據(jù)或認(rèn)知來源于近年來的隊(duì)列研究（cohort study）。

    （一）保守治療

    HCC破裂后的保守治療要求患者絕對(duì)臥床休息，補(bǔ)液輸血擴(kuò)容，應(yīng)用各種止血藥物，同時(shí)可應(yīng)用生長(zhǎng)抑素，并給予抗感染，保肝，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持等措施。但保守療法再出血率及死亡率均很高。故保守療法僅適用于下列一些情況：（1）肝癌破裂小，出血少或已自行停止，一般狀況良好，生命體征較平穩(wěn)者；（2）肝功能失代償，Child分級(jí)為C級(jí)，不能耐受手術(shù)及介入治療；（3）肝癌晚期已有全身廣泛轉(zhuǎn)移。對(duì)于（2）（3）的患者，最終預(yù)后很差；而對(duì)于（1）的患者，還可以進(jìn)行進(jìn)一步的處理，如手術(shù)、介入栓塞、射頻治療等，預(yù)后相對(duì)好一些。

    （二）手術(shù)治療

    手術(shù)治療是肝癌破裂出血的有效療法，主要包括肝部分切除術(shù)、縫扎填塞術(shù)、無水乙醇注射術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)、急診肝移植術(shù)等。

    1. 肝部分切除術(shù)：急診肝部分切除術(shù)是開腹切除破裂出血的腫瘤，根據(jù)情況行肝段、肝葉或半肝切除以達(dá)到止血和治療原發(fā)病目的一種手術(shù)療法。一般認(rèn)為，肝切除是控制出血和治療原發(fā)病最有效的方法。此法在有效徹底止血的同時(shí)，可以切除原發(fā)病灶，部分患者還可以達(dá)到根治的目的，可獲得較好的遠(yuǎn)期效果。但由于肝癌破裂出血的患者一般病情較重，肝功能較差，加上手術(shù)和麻醉的打擊，急診手術(shù)死亡率很高，因此，行急診肝部分切除術(shù)應(yīng)具備以下條件：出血前患者一般狀況尚可，肝功能為Child A、B級(jí)；無肝性腦病、大量腹水和其他臟器功能障礙；肝癌破裂出血不多，或入院后休克癥狀很快得到糾正；術(shù)中所見肝硬化較輕或不明顯；術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶；腫瘤局限于肝臟一葉，行肝部分切除無困難且切除后肝功能可有效代償。

    由于Ⅰ期急診肝切除死亡率頗高，現(xiàn)在的觀點(diǎn)更傾向于提倡患者的肝功能從破裂期恢復(fù)后行分期肝切除術(shù)。但是目前從文獻(xiàn)結(jié)果看，沒有明確結(jié)論提示分期肝切除術(shù)的最佳時(shí)間，這個(gè)時(shí)間間隔往往10～126 d不等。經(jīng)過相對(duì)足夠的準(zhǔn)備，分期肝切除有21%～56%的切除率。與Ⅰ期急診肝切除術(shù)相比，分期肝切除術(shù)有更低的院內(nèi)死亡率（0～9%）和更好的生存率（1年生存率54.2%～100.0%；3年生存率21.2%～48.0%；5年生存率15.0%～21.2%）。但是對(duì)于小且易及的腫瘤和非硬化的肝而言Ⅰ期急診肝切除術(shù)相對(duì)比較安全。

    2. 縫扎填塞術(shù)：?jiǎn)渭兛p扎填塞止血術(shù)一般采用血管縫合線或粗大的肝針線縫合。由于肝癌患者多數(shù)合并肝硬化，肝組織質(zhì)地較脆，故在縫扎時(shí)加用大網(wǎng)膜或其他可吸收止血材料可加強(qiáng)止血效果。在病情允許情況下，與肝動(dòng)脈結(jié)扎同時(shí)使用，可加強(qiáng)止血效果并達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。此法操作簡(jiǎn)單，止血效果較好，并可為Ⅱ期手術(shù)或肝動(dòng)脈栓塞創(chuàng)造時(shí)機(jī)。但此法再出血率及死亡率高，遠(yuǎn)期效果差，僅適用于術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除或無法有效止血時(shí)所采用的一種姑息療法。對(duì)于無法縫扎止血的患者也可采用紗布填塞止血，但此方法有合并感染及取出紗布再出血的危險(xiǎn)，故一般僅在迫不得已的情況下采用。

    3. 無水乙醇注射術(shù)：有文獻(xiàn)報(bào)道HCC破裂后使用剖腹探查術(shù)和無水乙醇注射的患者，據(jù)說大部分可以成功止血。出血得以控制歸于幾個(gè)因素的結(jié)合：包括腫瘤張力的增高、組織固定及血管栓塞[5]。然而，相關(guān)的文獻(xiàn)比較少，沒有更深一步的研究來驗(yàn)證這個(gè)結(jié)果，因此沒有得到廣泛應(yīng)用。我們的經(jīng)驗(yàn)是，這種患者本身風(fēng)險(xiǎn)較高，在業(yè)已開腹的情況下，只行無水乙醇注射可能效果不好，也不值得。在北京協(xié)和醫(yī)院基本不做這種術(shù)式。

    4. 肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)：肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)是經(jīng)腹結(jié)扎肝動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈而達(dá)到止血目的一種手術(shù)方法。肝有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供。在正常肝中，門靜脈供應(yīng)70%的肝總灌注量，而肝動(dòng)脈供應(yīng)30%。然而，HCC幾乎100%從肝動(dòng)脈獲取血供。HCC破裂后，肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)有高達(dá)68%～100%的止血成功率。它同時(shí)還能降低供應(yīng)腫瘤的血流，從而導(dǎo)致腫瘤退化。然而其效果只是短暫的，因?yàn)槿魏我粭l鄰近的動(dòng)脈都能在1～4周內(nèi)快速發(fā)展以供應(yīng)腫瘤。肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)可以是選擇性的或非選擇性的。肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)起到姑息治療的作用，為部分患者Ⅱ期肝切除創(chuàng)造了手術(shù)時(shí)機(jī)。但由于此法同時(shí)也阻斷了正常肝臟部分血液供應(yīng)，可能造成患者肝功能進(jìn)一步惡化，因肝功能衰竭而死亡。隨著介入治療的發(fā)展，目前此法逐漸被TAE所取代。在沒有條件開展TAE的地區(qū)可以選擇應(yīng)用。

    5. 急診肝移植術(shù)：對(duì)于肝癌破裂出血本身而言，肝移植不僅能有效止血，而且能夠切除原發(fā)病灶及硬化的肝臟。但由于肝癌破裂出血患者多數(shù)一般狀況較差，肝功能不良，加上手術(shù)和麻醉的打擊風(fēng)險(xiǎn)極大，且受制于合適肝源的限制，故急診肝移植術(shù)應(yīng)用相對(duì)較少。

    （三）經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞

    在HCC破裂后的處理中，TAE的作用在近20年內(nèi)發(fā)展迅速。它顯示出快速止血的高效性，即使是針對(duì)有大量腹腔內(nèi)積血的患者，TAE有時(shí)也能獲得比較好的效果。隨著血管造影技術(shù)的應(yīng)用，能夠評(píng)估腫瘤的部位，活動(dòng)性出血部位及門靜脈的顯露。根據(jù)所要栓塞動(dòng)脈的大小可以選擇不同的栓塞劑。門靜脈癌栓被認(rèn)為是經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞的禁忌證。TAE相較于手術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于通過閉塞更遠(yuǎn)端的供應(yīng)血管能獲得更好的止血效果，而能夠使得高風(fēng)險(xiǎn)患者免受一項(xiàng)大手術(shù)。TAE用于止血有53%～100%的高成功率，而且它的30 d死亡率（0～37%）低于開放手術(shù)止血。但TAE后腫瘤亦有一定的概率（0～35%）再次破裂，一旦發(fā)生，預(yù)后極差。TAE最常見的并發(fā)癥是栓塞后綜合征（26%～85%），癥狀包括發(fā)熱，腹痛，惡心及肝酶升高等。此綜合征往往維持1～2周。主要威脅生命的并發(fā)癥是肝功能衰竭（11.8%～33.3%），是TAE后死亡的最常見原因。HCC破裂后存在持續(xù)性出血時(shí)，如果患者肝功能情況尚可且門靜脈沒有完全閉塞，可以首選應(yīng)用TAE止血。有幾項(xiàng)回顧性研究顯示如果血清膽紅素高于2.92 mg/dl（50 μmol/L），TAE很少對(duì)延長(zhǎng)生存期有效。

    （四）射頻消融術(shù)

    射頻消融術(shù)正日益頻繁地用于局限于肝內(nèi)未破裂的小肝癌，尤其當(dāng)患者一般情況差或因?yàn)楦喂δ懿蝗珜?dǎo)致腫瘤不可切除時(shí)。然而，射頻消融在HCC自發(fā)性破裂后處理中的作用仍不明確，目前的證據(jù)非常局限[9]。

    （五）HCC破裂后腹腔鏡和腹腔鏡下超聲的作用

    腹腔鏡及腹腔鏡下超聲已經(jīng)證實(shí)對(duì)肝膽惡性疾病的分期很有用。借助于此，可以避免腹膜繼發(fā)性腫瘤、肝繼發(fā)性腫瘤或主要血管受侵犯而進(jìn)行的不必要的剖腹探查術(shù)，從而不可切除的腫瘤患者可以有更短的住院時(shí)間，更低的手術(shù)死亡率，更早的介入另一種操作如局部消融治療，內(nèi)放射，TACE或化療等。一小部分不可切除的肝癌患者在這些措施后腫瘤降級(jí)，從而可以受益于補(bǔ)救手術(shù)。對(duì)于曾有過破裂的HCC患者，腫瘤分期將比未破裂者更高。腫瘤在恢復(fù)期可能相較于急性出血期又有所進(jìn)展。另外，在腫瘤破裂時(shí)還有腹腔種植的機(jī)會(huì)。因此，腹腔鏡及腹腔鏡下超聲可能對(duì)于預(yù)防不必要的剖腹探查術(shù)起著重要作用，因此提高破裂HCC的可切除性。

    兩項(xiàng)前瞻性研究顯示腹腔鏡和腹腔鏡下超聲減少了不必要的剖腹探查術(shù)并提高了未破裂HCC的切除率。目前需要更多的前瞻性研究，以進(jìn)一步證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。未來腹腔鏡和腹腔鏡超聲對(duì)HCC破裂的正確性治療可能起到更重要的作用[10-11]。

    四、預(yù)后和生存

    HCC破裂患者有很高的院內(nèi)死亡率，高達(dá)25%～75%。血清膽紅素水平，入院時(shí)休克狀態(tài)及破裂前疾病狀態(tài)都是重要的預(yù)后因素?；仡櫺匝芯康淖C據(jù)顯示血清總膽紅素水平高于2.92 mg/dl（50 μmol/L）是預(yù)測(cè)結(jié)果的臨界水平。

    文獻(xiàn)表明，有破裂的HCC患者經(jīng)過了治療性肝切除術(shù)后，1年生存率為50%～100%,3年生存率為21%～50%,5年生存率為15%～33%。但目前缺乏手術(shù)治療破裂HCC和非破裂HCC的前瞻性研究，結(jié)果均來自于回顧性研究。而且一些文獻(xiàn)存在不一致的結(jié)果?；谀壳暗挠邢拶Y料，將破裂HCC經(jīng)過正確性手術(shù)切除和非破裂HCC的長(zhǎng)期結(jié)果作對(duì)比，很難得出一個(gè)確定性的結(jié)論。

    五、結(jié)論

    原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血是臨床上危及生命的急腹癥，一旦發(fā)生往往很難控制，預(yù)后極差，如搶救不及時(shí)死亡率很高。治療的關(guān)鍵是及時(shí)止血，同時(shí)為進(jìn)一步治療原發(fā)病提供可能，以提高患者的生存率。以前國(guó)內(nèi)外學(xué)者在內(nèi)科保守治療無效的情況下多采用手術(shù)治療，后來介入技術(shù)的發(fā)展彌補(bǔ)了外科手術(shù)止血的一些不足之處，成為目前臨床上治療肝癌破裂出血的有效方法。雖然目前這些方法都具有一定的療效，但患者的死亡率仍然很高，遠(yuǎn)期的效果并不十分理想。

    綜合來說，治療應(yīng)遵循“個(gè)體化原則”，根據(jù)患者具體狀況如腫瘤的部位，失血多少及速度，肝功能損害的程度及余肝的儲(chǔ)備能力，患者的全身狀況選擇簡(jiǎn)單、可靠、有效、創(chuàng)傷小的最合適的治療方法；多科室協(xié)同治療，在積極抗休克和內(nèi)科治療的同時(shí)，采用TAE快速止血后行Ⅰ期或Ⅱ期肝部分切除是治療肝癌破裂出血最有效的方法，其療效優(yōu)于單純一種方法治療，止血確切，遠(yuǎn)期效果相對(duì)較好。另外，隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)可能在肝癌破裂出血行TAE或射頻消融及后續(xù)治療中發(fā)揮更大的作用。（肝細(xì)胞肝癌自發(fā)性破裂的臨床診治 毛一雷，徐海峰）