煙草的種植和使用歷史可以追溯到4000年以前。最初煙草被美洲土著人作為麻醉物質(zhì)來使用。哥倫布于1493年將煙草帶到歐洲，最早開始在西班牙種植。16世紀(jì)和17世紀(jì)，煙草的使用在歐洲大陸迅速蔓延。在美國(guó)，煙草年消費(fèi)額從1905年的50億美元快速上升到1915年的170億美元和1925年的900億美元。我國(guó)煙草稅收2010年已經(jīng)接近6000億人民幣。本文簡(jiǎn)要介紹吸煙與肺癌研究進(jìn)展。

    20世紀(jì)初期，隨著肺癌的發(fā)病率和死亡率大幅上升，人們逐漸認(rèn)識(shí)到吸煙與肺癌發(fā)生的內(nèi)在關(guān)系。1912年Adler最早提出吸煙與肺癌有關(guān)。1931年Roffo使用香煙焦油導(dǎo)致小鼠患上皮膚癌。1939年Muller通過回顧性病例分析發(fā)現(xiàn)重度吸煙可能是肺癌發(fā)病的重要原因。1941年Ochsner和Debakey發(fā)現(xiàn)吸煙人數(shù)增加趨勢(shì)與肺癌發(fā)病率增高的趨勢(shì)一致。1949年Wynder和Graham在美國(guó)全國(guó)癌癥會(huì)議上報(bào)道了吸煙與肺癌發(fā)病關(guān)系密切。但直到1950年，仍缺乏大型病例對(duì)照研究以證實(shí)吸煙是引起肺癌的主要原因。

    一、吸煙與肺癌關(guān)系的早期經(jīng)典文獻(xiàn)

    1950年是確認(rèn)吸煙與肺癌關(guān)系重要的一年。在9個(gè)月的時(shí)間里，歐美學(xué)者在包括《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（Journal of the American Medical Associmion， JAMA）和《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal，BMJ）在內(nèi)的雜志相繼發(fā)表了5篇支持吸煙導(dǎo)致肺癌的研究。

    這5篇研究中影響最大的是美國(guó)學(xué)者Wynder和Graham發(fā)表在JAMA以及英國(guó)學(xué)者Doll和Hill發(fā)表在BMJ的兩個(gè)研究。這個(gè)研究都應(yīng)用了在當(dāng)時(shí)最新的流行病學(xué)研究方法——病例對(duì)照研究。通過對(duì)癌癥患者吸煙史的調(diào)查和謹(jǐn)慎的分析，最終宣布吸煙和肺癌之間有因果聯(lián)系。

    Wynder的研究以684例肺癌患者為基礎(chǔ)，設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照組比較（包括住院的非肺癌患者）。通過三個(gè)獨(dú)立研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者有很長(zhǎng)、很嚴(yán)重的吸煙史。并從煙草的種類、吸煙時(shí)間、吸煙的數(shù)量、病理類型、性別等多方面分析吸煙對(duì)肺癌發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)香煙相對(duì)于雪茄和煙斗是引起肺癌的主要因素。其病理類型主要為非腺癌，腺癌似乎與吸煙關(guān)系不大。該研究還提示96%的肺癌患者吸煙超過20年。并且戒煙10年以上仍有發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)。

    Doll和Hill在1950年發(fā)表的初步揭示吸煙與肺癌關(guān)系研究的基礎(chǔ)上于1951年開始調(diào)查59 600名英國(guó)注冊(cè)醫(yī)師吸煙史和健康情況，到1954年共隨訪了29個(gè)月。這個(gè)經(jīng)典的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示不吸煙醫(yī)師的肺癌死亡率為0。而每天吸1 g、15 g和25 g煙絲的醫(yī)師的肺癌死亡率分別為0.48‰、0.67‰和1.14‰。該研究一直持續(xù)到2004年，共50余年。觀察期間于1954年、1956年、1964年、1976年多次進(jìn)行了階段小結(jié)，2004年發(fā)表了最終報(bào)道。以確鑿的數(shù)據(jù)說明吸煙者比不吸煙者更易發(fā)生肺癌，吸煙量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危險(xiǎn)性愈大。另外吸紙煙比吸煙斗或雪茄患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。戒煙后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)患肺癌的危險(xiǎn)性逐漸降低。Doll和Hill應(yīng)用流行病學(xué)方法闡明了吸煙和肺癌的關(guān)系，為研究多種癌癥和原因未明疾病的病因提供了一個(gè)典范。

    二、吸煙：肺癌的主要危險(xiǎn)因素

    肺癌有不同的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括石棉、氡的職業(yè)暴露、環(huán)境暴露與遺傳因素等。然而，最重要的因素是吸煙，其中男性的歸因風(fēng)險(xiǎn)為80%，女性的歸因風(fēng)險(xiǎn)為45%。肺癌的發(fā)病率普遍男性高于女性。但目前女性的發(fā)病率不斷增加，而男性的發(fā)病率趨于穩(wěn)定。肺癌仍然是一個(gè)非常致命的疾病，平均累積5年生存率在發(fā)達(dá)國(guó)家為13%～21%，在發(fā)展中國(guó)家為7%～10%，估計(jì)全球平均的5年生存率為11%。

    吸煙與肺癌的因果關(guān)系已被研究證實(shí)，20世紀(jì)50年代的病例對(duì)照研究顯示，吸煙的相對(duì)歸因風(fēng)險(xiǎn)為10。有隊(duì)列研究證明，肺癌的死亡率增加與吸煙程度相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)超過了煙草中焦油和尼古丁含量等吸煙相關(guān)因素與肺癌的因果關(guān)系。吸煙與肺癌的流行病學(xué)資料符合標(biāo)準(zhǔn)的因果關(guān)系：一致性的結(jié)果、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、特異性、暴露和結(jié)果的時(shí)間順序以及生物學(xué)合理性等。

    肺癌的發(fā)病率反應(yīng)特定國(guó)家煙草消費(fèi)水平。約87%的肺癌病例可歸因于煙草暴露。吸煙者患肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度是不吸煙者的24倍。既往吸煙者患肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性雖然比吸煙者低，但比非吸煙者高。超過50%肺癌病例是既往吸煙者這個(gè)事實(shí)顯示出采取預(yù)防措施的必要性。對(duì)既往吸煙者使用化學(xué)預(yù)防的證據(jù)依賴于持續(xù)存在呼吸道遺傳損傷的證據(jù)，以及煙草導(dǎo)致遺傳改變病因?qū)W作用。這些藥物包括維生素A、胡蘿卜素和N-乙酰半胱氨酸。不過，目前存在和這些藥物的肺癌預(yù)防作用相矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

    二手煙也會(huì)增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。既往吸煙者戒煙5～20年后肺癌發(fā)病率顯著降低。雖然大部分肺癌病例與吸煙有關(guān)，但只有少數(shù)重度吸煙者患肺癌。這種現(xiàn)象提示遺傳因素會(huì)影響個(gè)體的肺癌易感性。肺癌中不同病理類型的比例受到吸煙的影響。與女性常見的肺腺癌相比，鱗狀細(xì)胞癌，特別是小細(xì)胞肺癌與吸煙狀況密切相關(guān)。

    三、煙草的流行病學(xué)現(xiàn)狀

    現(xiàn)在全世界1/3的成年人（約13億人）是吸煙者。其中成年女性吸煙率為25%，而成年男性為50%。每年大約有6萬億支的香煙被點(diǎn)燃，與以往相比，世界各地的吸煙者開始吸煙的年齡越來越年輕。75%的吸煙者生活在貧困國(guó)家。并且無論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家，吸煙者更傾向于居住在社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件較差的地區(qū)。30年來，美國(guó)和一些歐洲國(guó)家如英國(guó)和芬蘭香煙消費(fèi)數(shù)量在逐漸下降。然而在中國(guó)和亞洲其他國(guó)家煙草消耗仍呈上升趨勢(shì)。目前，世界卷煙產(chǎn)量的1/2消耗在亞洲。中國(guó)是煙草相關(guān)產(chǎn)品的最大消費(fèi)國(guó)，從1980～1990年煙草消費(fèi)每年增長(zhǎng)7.2%。煙民數(shù)量約為3.5億。成年男性的吸煙率高于60%，成年女性吸煙率低于5%。

    四、煙草類型

    吸煙能導(dǎo)致癌癥這個(gè)事實(shí)被越來越多的證實(shí)，香煙生產(chǎn)行業(yè)開始生產(chǎn)過濾嘴香煙，開發(fā)低焦油和低尼古丁香煙。香煙的過濾嘴通過通風(fēng)孔或穿孔設(shè)備，借以稀釋吸煙者吸入空氣中夾帶的煙霧，從而降低焦油和尼古丁的含量，以及減少二氧化碳排放量。

    作為一種補(bǔ)償方式，吸煙者通過吸入更多的煙霧量，更深入地吸入來抵消香煙過濾器的作用。當(dāng)從一個(gè)普通尼古丁含量的香煙品牌更換為其他低尼古丁含量卷煙品牌時(shí)，吸煙者立即開始改變他們吸煙習(xí)慣，通過更多和更深的煙霧吸入來獲得必要的尼古丁，以滿足他們的身體需要。

    一項(xiàng)隊(duì)列研究分析了吸中焦油、低焦油和更低焦油過濾嘴卷煙煙民與曾經(jīng)吸煙者和從不吸煙者相比罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，這些煙民都忠實(shí)于同一品牌的煙草。持續(xù)十年的研究發(fā)現(xiàn)吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于曾經(jīng)吸煙者和非吸煙者，吸煙者無論吸什么品牌、何種焦油含量的香煙，他們患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)都是一致的。低焦油和尼古丁含量香煙消費(fèi)增加的趨勢(shì)導(dǎo)致了周圍型肺腺癌在肺癌總體比例中不斷升高，可能的原因是更多和更深的煙霧吸入使遠(yuǎn)端的肺組織有機(jī)會(huì)接觸到更多致癌物質(zhì)。

    煙草燃燒形成兩種不同性質(zhì)的煙霧流：主煙流（吸煙者吸煙時(shí)通過煙嘴流出的煙霧 ）和側(cè)煙流（在吸煙的間隔，從燃燒的煙頭產(chǎn)生的煙霧自由飄散，直接進(jìn)入到周圍環(huán)境空氣中）。環(huán)境煙草煙霧一詞指的是煙草煙霧釋放到環(huán)境中，被其他人不情愿地吸入。對(duì)被動(dòng)吸煙的研究表明，長(zhǎng)期暴露于環(huán)境煙草煙霧的非吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比無環(huán)境煙草煙霧暴露的非吸煙者高30%。通過對(duì)非吸煙女性中吸二手煙的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和研究，首次證實(shí)了非吸煙女性嫁給吸煙男性后患肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于嫁給非吸煙男性。

    五、吸煙與肺癌的分子標(biāo)記物的變化

    煙草燃燒能產(chǎn)生超過4000種化學(xué)物質(zhì)，其中已確定致癌物質(zhì)多達(dá)60種。煙草煙霧中發(fā)現(xiàn)的致癌化合物主要包括多環(huán)碳?xì)浠衔铮ㄈ绫讲④牛?，亞硝胺和芳香胺。這些物質(zhì)可通過激活前致癌化合物（第一階段酶）從而造成脫氧核糖核酸（DNA）的損壞，而與之相對(duì)應(yīng)的是致癌物解毒作用（第二階段酶）。目前已經(jīng)證明肺癌患者DNA修復(fù)能力顯著降低。

    目前已發(fā)現(xiàn)大約50個(gè)腫瘤抑制基因和100多個(gè)癌基因在初始階段就密切參與調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，因此肺癌細(xì)胞被認(rèn)為具有細(xì)胞周期依賴性。細(xì)胞周期模型包括S期（DNA合成期）和M期（有絲分裂期），被其他另外兩個(gè)階段分開（G1期和G2期）。

    在通常情況下，煙草中的致癌物質(zhì)可以作為前致癌物，需要第一階段酶（細(xì)胞色素P450編碼-色素基因），以激活他們的致癌作用。這些致癌物質(zhì)可以連接到DNA，從而誘發(fā)突變和癌變。CYP家庭分為十個(gè)亞家族（CYP1～10），而CYP1～4亞家族主要參與藥物代謝。前致癌物被第一階段酶激活為有細(xì)胞毒性的中間代謝物，這些中間代謝物可以連接到DNA或被第二階段酶（通過共軛轉(zhuǎn)換）轉(zhuǎn)化為水溶性中間體而被排出細(xì)胞外。那些擁有活躍的第一階段酶和受損的第二階段代謝酶的個(gè)人患肺癌的危險(xiǎn)增加，因?yàn)橹虚g代謝活性物的積累對(duì)細(xì)胞具有毒性作用。參與煙草化學(xué)物質(zhì)活化和共軛作用所涉及的酶是細(xì)胞色素P450，第一階段酶（CYP1A1和CYP2E1基因）和第二階段的酶。第二階段的酶包括N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶，第二階段酶由五個(gè)因素組成：輔肌動(dòng)蛋白，σ因子，重鏈，介子和θ物質(zhì)。各種研究已證實(shí)了吸煙與肺癌有關(guān)的分子變化的相關(guān)性。這些主要的變化以及在非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)的頻率總結(jié)見表1,2。

    1. 抑癌基因：有兩種類別的原癌基因：顯性和隱性（或腫瘤抑制基因）。顯性原癌基因很容易識(shí)別，因?yàn)樗麄冇幸粋€(gè)明顯的遺傳效應(yīng)，將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成惡性細(xì)胞。為此，突變只需要影響到顯性原癌基因的兩個(gè)等位基因之一即可導(dǎo)致癌變；而對(duì)于隱性癌基因只有在突變影響到原癌基因的兩個(gè)等位基因時(shí)癌變才會(huì)發(fā)生。原癌基因活化的分子機(jī)制包括擴(kuò)增、某一特定位點(diǎn)突變以及蛋白過度表達(dá)和轉(zhuǎn)錄水平的改變。

    第一個(gè)被確認(rèn)存在的抑癌基因是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）基因。Rb基因缺陷在小細(xì)胞肺癌中普遍存在，但只有30%的非小細(xì)胞肺癌觀察到這一現(xiàn)象。Rb基因位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂（13q），編碼一個(gè)核磷蛋白調(diào)控細(xì)胞分裂。通過對(duì)非小細(xì)胞肺癌Rb基因突變和p53基因表達(dá)的作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，異常的p53和Rb途徑（p53基因突變和細(xì)胞周期蛋白D1的過度表達(dá)）與預(yù)后較差有關(guān)。

    腫瘤抑制基因p53的突變?cè)诜伟┲凶顬槌Ｒ?。p53基因位于17號(hào)染色體短臂（17p），其與肺癌和吸煙有密切關(guān)系的特定突變發(fā)生在157位密碼子。p53基因突變促進(jìn)鳥嘌呤到胸腺嘧啶（G-T）的轉(zhuǎn)換。正常的p53蛋白能夠誘導(dǎo)p21基因，P21的作用是誘導(dǎo) Rb蛋白去磷酸化和抑制細(xì)胞周期的作用。p53基因在細(xì)胞周期調(diào)控中有重要作用：調(diào)控G1向S期轉(zhuǎn)化以及誘導(dǎo)有DNA損傷的細(xì)胞走向凋亡。

    p53蛋白在DNA損傷后細(xì)胞凋亡的過程中具有重要地位，而p53基因突變通常反映出環(huán)境致癌物質(zhì)的暴露（例如吸煙和肺癌）。野生型p53蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)而突變的p53基因能夠抑制或取消p53蛋白產(chǎn)生的作用。突變型的p53蛋白存活的時(shí)間一般比野生型p53蛋白長(zhǎng)，導(dǎo)致惡性細(xì)胞中p53蛋白水平增高。 p53基因編碼一種核轉(zhuǎn)錄因子，鏈接到p21基因啟動(dòng)子，誘導(dǎo)G1/S期的表達(dá)，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。與此相反，突變型p53蛋白不具有激活p21基因的能力。因此，p53基因被認(rèn)為是“基因衛(wèi)士”，保護(hù)呼吸道系統(tǒng)的細(xì)胞免受環(huán)境致癌物質(zhì)影響。在肺癌，突變的p53基因已被證實(shí)與吸煙強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)。 p53基因異常表達(dá)在小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)的概率為40%～70%，而在非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)的概率為40%～60%，p53基因異常表達(dá)在鱗狀細(xì)胞的病理類型較腺癌常見。

    在混合型肺惡性腫瘤中，p53基因異常狀態(tài)似乎與預(yù)后無關(guān)，但在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)示著較差的預(yù)后。p53基因可誘導(dǎo)凋亡促進(jìn)基因Bax。p53基因突變?cè)诜伟┌l(fā)病機(jī)制的作用是顯而易見的，盡管如此，人們?nèi)圆磺宄@些變化是否影響預(yù)后，因?yàn)楹芏嘌芯拷Y(jié)果仍然是矛盾的。一個(gè)關(guān)于p53基因的Meta分析顯示，對(duì)于小細(xì)胞肺癌沒有判斷預(yù)后的價(jià)值，在非小細(xì)胞肺癌的各個(gè)階段p53基因突變都是不良預(yù)后因素。

    2.原癌基因和生長(zhǎng)激素：ras家族中有三種原癌基因：K-ras基因、N-ras基因和H-ras基因，這些基因編碼三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白組，例如p21ras，與三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白組有很好的相關(guān)性，并且與G蛋白的結(jié)構(gòu)相似。這些蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)并參與信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。50%的肺腺癌會(huì)有K-ras基因突變，通過對(duì)肺癌患者行支氣管肺泡灌洗搜集到的細(xì)胞行PCR檢查可發(fā)現(xiàn)突變的K-ras基因。這種突變導(dǎo)致突變蛋白鏈的單個(gè)氨基酸被修改，從而使體內(nèi)的三磷酸鳥苷活性降低，蛋白與三磷酸鳥苷處于積極結(jié)合狀態(tài)，并阻礙其釋放。無論是在原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腫瘤，這些突變一旦獲得就能保持穩(wěn)定狀態(tài)。K-ras基因第12位密碼子的突變可能預(yù)示著患者的預(yù)后更差，即使是患者接受多學(xué)科綜合治療。大多數(shù)ras基因突變與活性三磷酸鳥苷出現(xiàn)缺陷相關(guān)，而這也正是K-ras基因表現(xiàn)的活性形式。當(dāng)K-ras基因突變與ras相關(guān)區(qū)域家族1A甲基化相結(jié)合，由此產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)是一種消極的預(yù)后因素。在腺癌K-ras基因突變介于20%～50%（在非小細(xì)胞肺癌，發(fā)生的概率為15%～20%），但他們很少在小細(xì)胞肺癌病例中發(fā)生。

    K-ras癌基因突變與吸煙有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)，G-T的替換通常由多環(huán)碳?xì)浠衔锖蛠喯醢芬?。腺癌，包括已?jīng)完全切除的非小細(xì)胞肺癌，K-ras基因突變通常是一個(gè)消極的預(yù)后因素。N-ras基因和H-ras基因在肺癌患者中很少發(fā)生突變。ras基因編碼的蛋白（p21ras）也被證明是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)重要的預(yù)后因素。在無肺癌證據(jù)的吸煙者的支氣管活檢以及集痰中發(fā)現(xiàn)K-ras基因突變，可以作為癌前病變的標(biāo)記物。

    原癌基因myc家族包括核蛋白，核蛋白可以鏈接的到DNA從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄 。 myc基因家族的成員有3個(gè)：c-myc基因、N-myc基因和L-myc基因。c-myc原癌基因的擴(kuò)增主要發(fā)生在小細(xì)胞肺癌（80%～90%），在非小細(xì)胞肺癌不常見（約10%），c-myc擴(kuò)增與小細(xì)胞肺癌病例中更激進(jìn)的病程相關(guān)。這種蛋白在肺腫瘤組織中的表達(dá)已被證明大于非腫瘤性肺組織標(biāo)本。N-myc基因表達(dá)與對(duì)化療反應(yīng)較差相關(guān)。 myc基因的擴(kuò)增也發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌。但是，到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)myc基因的擴(kuò)增對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床意義。

    一些癌基因通過過度編碼正常的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，提示了存在轉(zhuǎn)錄或基因擴(kuò)增的監(jiān)管缺陷。此種作用的典型例子是原癌基因 C-erbB-1和C-erbB-2，（這兩者都是酪氨酸激酶受體）。C-erbB-1原癌基因最常見于非小細(xì)胞肺癌，特別是在鱗狀細(xì)胞癌（65%～90%），尚未有研究顯示它與預(yù)后相關(guān)。C-erbB-2原癌基因最常見于腺癌。

    C-erbB-1原癌基因與細(xì)胞膜相關(guān)，編碼酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體，C-erbB-1原癌基因作為肺癌的預(yù)后因素是有爭(zhēng)議的。C-erbB-2原癌基因的結(jié)構(gòu)與C-erbB-1原癌基因相關(guān)，正常呼吸道上皮細(xì)胞也同樣表達(dá)。在許多種腺癌中HER2是一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白質(zhì)，與表皮生長(zhǎng)因子受體協(xié)同作用。血清HER2水平與腫瘤的負(fù)荷相關(guān)。ⅢB期和Ⅳ期NSCLC（尤其是腺癌）可有高水平的HER2（22 U/ml），提示預(yù)后較差。當(dāng)K-ras基因突變與其他分子突變共同存在的時(shí)候，比單獨(dú)K-ras基因突變具有更大的價(jià)值。K-ras基因突變和P185過度表達(dá)與腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)，可切除的非小細(xì)胞肺癌患者三種標(biāo)記物（p53、K-ras和C-erb-2）的存在也提示預(yù)后不良。

    3. 甲基化和生長(zhǎng)因子：在非小細(xì)胞肺癌，對(duì)p16基因啟動(dòng)子甲基化有助于減少基因轉(zhuǎn)錄在肺腫瘤發(fā)生初期的水平，并已發(fā)現(xiàn)與吸煙強(qiáng)烈相關(guān)聯(lián)[33]。自分泌和旁分泌生長(zhǎng)刺激是目前肺癌腫瘤生長(zhǎng)因子的作用模式，是惡性細(xì)胞或鄰近細(xì)胞受體表達(dá)的結(jié)果。然而，大多數(shù)這樣的因子是原癌基因的產(chǎn)品，其中最主要的是胃泌素釋放肽（bombesin），小細(xì)胞肺癌20%～60%有表達(dá)，在非小細(xì)胞肺癌中則很少見到。

    轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是一種腫瘤細(xì)胞表達(dá)的肺部炎癥的啟動(dòng)因素。這種生長(zhǎng)因子能夠抑制G1/S期，以及導(dǎo)致p21基因和c-myc基因表達(dá)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1能影響腫瘤血管新生，在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮了重要作用，并且可以作為肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其他相關(guān)的生長(zhǎng)因子包括血小板衍生生長(zhǎng)因子，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白和胰島素樣生長(zhǎng)因子。

    Ki-67表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌（尤其是腺癌）手術(shù)后生存的預(yù)后因素，并且與吸煙密切相關(guān)。Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者DAP激酶基因啟動(dòng)子高度甲基化比沒有這樣的甲基化的NSCLC有較差的五年生存率。在小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)區(qū)域甲基化發(fā)生在3p染色體，但具體的啟動(dòng)子尚不明確。

    六、吸煙：肺癌的預(yù)后因素

    自20世紀(jì)60年代，多項(xiàng)研究分析了臨床表現(xiàn)，放射學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查等因素對(duì)肺癌預(yù)后的影響。在一項(xiàng)涉及1155例肺癌患者的研究中，對(duì)包括年齡、性別、組織學(xué)與分期以及吸煙狀態(tài)在內(nèi)的因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)吸煙是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

    吸煙與其他相關(guān)因素協(xié)同作用，可能會(huì)導(dǎo)致肺癌患者預(yù)后不佳。包括較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、營(yíng)養(yǎng)狀況差、伴隨疾病、免疫抑制以及導(dǎo)致癌變的突變，伴隨疾病的存在似乎是最重要的預(yù)后因素，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)吸煙與除肺癌以外的多種疾病相關(guān)。

    吸煙的肺癌患者可以死于各種與吸煙有關(guān)的疾病。雖然人們普遍認(rèn)為，幾乎所有的肺癌患者死于肺癌本身，但這是不正確的。20%～40%無轉(zhuǎn)移病灶的肺癌患者在沒有疾病進(jìn)展證據(jù)的情況下去世。因此，吸煙與預(yù)后不良的關(guān)系，至少與無轉(zhuǎn)移性病灶的肺癌患者預(yù)后有相關(guān)性，可部分由吸煙相關(guān)并發(fā)癥來解釋。

    吸煙患者所患肺癌多為鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌，EGFR突變率極低。EGFR突變既是預(yù)后因素，又是EGFR-TKIs療效預(yù)測(cè)因素。EGFR野生型患者預(yù)后差于突變患者，其對(duì)治療，包括化療尤其是EGFR-TKIs藥物的反應(yīng)較差，亦是吸煙肺癌患者預(yù)后不良的重要原因。

    吸煙患者預(yù)后差還可能與他們沒有得到充分的治療有關(guān)。因?yàn)槲鼰熍c較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、低肺功能和伴隨其他嚴(yán)重疾病相關(guān)，這些因素會(huì)導(dǎo)致吸煙的肺癌患者沒有接受根治性治療的機(jī)會(huì)。

    持續(xù)吸煙的肺癌患者治療的困難更大。腫瘤化療反應(yīng)降低，并且出現(xiàn)放療相關(guān)的肺間質(zhì)纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加了20%。幾項(xiàng)研究報(bào)道，持續(xù)吸煙的患者肺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大[40]。與戒煙者相比存活時(shí)間縮短。吸煙者肺切除術(shù)后并發(fā)癥增高，術(shù)后肺功能的下降在持續(xù)吸煙患者中出現(xiàn)的概率明顯增高。

    七、我國(guó)的控?zé)熜蝿?shì)

    我國(guó)第三次居民死亡原因抽樣調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心腦血管疾病、惡性腫瘤和其他慢性退行性疾病成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民最主要的死亡原因。與環(huán)境、生活方式有關(guān)的肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、膀胱癌死亡率及其構(gòu)成呈明顯上升趨勢(shì)，其中肺癌上升幅度最大，過去30年上升了465%。

    從城鄉(xiāng)前十位惡性腫瘤構(gòu)成來看，肺癌已代替肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死亡原因（占全部惡性腫瘤死亡的22.7%），且發(fā)病率和死亡率仍在繼續(xù)迅速上升。根據(jù)衛(wèi)計(jì)委全國(guó)腫瘤防止辦公室提供的資料顯示，自2000～2005年，中國(guó)肺癌的發(fā)病人數(shù)估計(jì)增加12萬人，其中，男性肺癌患者從2000年的26萬人增加到2005年的33萬人，同期女性肺癌患者從12萬人增加到17萬人。目前我國(guó)肺癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)26.9%，如不及時(shí)采取有效控制措施，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬，成為世界第一肺癌大國(guó)。

    歐美國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，通過推廣公共衛(wèi)生政策和制定嚴(yán)格的控?zé)煼ㄒ?guī)對(duì)煙草的廣告、消瘦和生產(chǎn)進(jìn)行干預(yù)，可有效地降低人群吸煙率，進(jìn)而降低肺癌發(fā)病率和死亡率。我國(guó)于2005年批準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織《煙草控制框架公約》（以下簡(jiǎn)稱“公約”），但5年來控?zé)熜蝿?shì)并不樂觀。至今我國(guó)尚沒有出臺(tái)全國(guó)性的控?zé)煼晌募?，致使控?zé)煿ぷ鏖_展舉步維艱。中國(guó)吸煙率仍然居高不下，煙草產(chǎn)量不但沒有減少，反而增加40%，與《公約》要求差距巨大。未來20年，中國(guó)將進(jìn)入煙草歸因疾病負(fù)擔(dān)高峰，與中國(guó)“人口紅利”期的結(jié)束不期而遇。這無疑將使全社會(huì)面臨沉重的疾病負(fù)擔(dān)，給中國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

    經(jīng)過控?zé)煿ぷ髡卟恍傅嘏?，?011年**總理的《**工作報(bào)告》中，我們欣喜地看到：“全面推行公共場(chǎng)所禁煙”已納入《國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要》。這顯示了我國(guó)**對(duì)控?zé)煿ぷ鞯年P(guān)注和決心。我們有理由樂觀地預(yù)測(cè)，新的五年規(guī)劃能夠大力推動(dòng)我國(guó)控?zé)煿ぷ?，室?nèi)工作場(chǎng)所、室內(nèi)公共場(chǎng)所和公共交通工具100%禁煙將在未來得以實(shí)現(xiàn)。（吸煙與肺癌 支修益）